干細(xì)胞中的**個(gè)事件成為器官發(fā)育所需的特化細(xì)胞

多倫多大學(xué)(U of T)細(xì)胞生物學(xué)家的最新研究為干細(xì)胞進(jìn)入構(gòu)成器官的特化細(xì)胞的**步提供了重要的新見解。

在線發(fā)表在Genes&Development上的研究結(jié)果暗示蛋白質(zhì)在細(xì)胞中懸浮的能力 - 它們的穩(wěn)定性 - 是控制干細(xì)胞狀態(tài)的主要因素，也是決定保留干細(xì)胞或轉(zhuǎn)化為特化細(xì)胞的關(guān)鍵因素。

干細(xì)胞受蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，這些蛋白質(zhì)能夠保持其成為任何類型細(xì)胞的能力 - 這種特性稱為多能性。這些蛋白質(zhì) - 稱為轉(zhuǎn)錄因子 - 由生物體DNA中的基因產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞決定是否開始發(fā)育的過程。新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了KLF4的作用，KLF4是使干細(xì)胞具有獨(dú)特性質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子之一。

這一發(fā)現(xiàn)是偶然的，因?yàn)檠芯咳藛T最初開始研究KLF4基因在轉(zhuǎn)錄過程中是如何受到調(diào)控的，但很快就將注意力轉(zhuǎn)向了KLF4蛋白。

“許多先前的研究都集中在那些被打開或關(guān)閉的基因，因?yàn)楦杉?xì)胞注定要制造特定的器官，”主要作者Navroop Dhaliwal說道，他最近在Jennifer Mitchell教授的細(xì)胞與系統(tǒng)生物學(xué)系獲得了博士學(xué)位。 T of U的藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院。“我們的工作在這個(gè)過程中早期暴露出一種情況，即將基因表達(dá)降低90%不會(huì)影響蛋白質(zhì)的產(chǎn)生量。當(dāng)我們**次看到結(jié)果時(shí)，這是一個(gè)非常令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。 “

研究人員發(fā)現(xiàn)KLF4蛋白質(zhì)在一天后仍能在24小時(shí)后保持功能 - 特別令人驚訝的是轉(zhuǎn)錄因子通常僅在細(xì)胞中持續(xù)兩到三個(gè)小時(shí)。

當(dāng)他們觀察干細(xì)胞如何分化并退出干細(xì)胞狀態(tài)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)KLF4在此過程中變得不穩(wěn)定，并且通過防止這種分解，細(xì)胞無法分化。

“我們發(fā)現(xiàn)KLF4蛋白質(zhì)非常穩(wěn)定并將細(xì)胞鎖定在干細(xì)胞狀態(tài)，”Dhaliwal說。然而，“打破它，釋放干細(xì)胞專門化，最終成為身體的不同器官。”

Dhaliwal和她的同事說，這些發(fā)現(xiàn)表明，KLF4蛋白去穩(wěn)定化是干細(xì)胞成為成熟生物體中數(shù)百種特殊細(xì)胞類型中任何一種的關(guān)鍵步驟。

“這些發(fā)現(xiàn)對(duì)再生醫(yī)學(xué)具有重要意義，因?yàn)榻⑿缕鞴傩枰敿?xì)了解干細(xì)胞如何退出其未成熟狀態(tài)，”Dhaliwal說，他現(xiàn)在是多倫多兒童醫(yī)院的博士后研究員。“了解這一點(diǎn)，我們現(xiàn)在可以開發(fā)更有效的方法來生產(chǎn)患者特異性干細(xì)胞，并將這些細(xì)胞分化為更成熟的細(xì)胞，這將是我博士后工作的重點(diǎn)。”

除了在干細(xì)胞中的作用外，KLF4還參與了許多癌癥。研究人員提出，這里揭示的機(jī)制可能揭示其在乳腺癌，鱗狀細(xì)胞癌和胃腸癌發(fā)展中的作用。

“我們提供的數(shù)據(jù)突出了研究轉(zhuǎn)錄控制和影響蛋白質(zhì)豐度的機(jī)制的重要性，”米切爾說。“隨著越來越多的工作轉(zhuǎn)向使用單細(xì)胞RNA測(cè)序等技術(shù)轉(zhuǎn)向關(guān)注基因表達(dá)，這些機(jī)制是及時(shí)的特殊性，這些技術(shù)不會(huì)揭示我們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制。”