發現治療前列腺癌的關鍵分子開關

威爾莫特癌癥研究所的科學家們相信，他們已經找到了一種治療晚期前列腺癌的常用藥物在四五個月后常常失效的原因，這種藥物似乎具有雙重功能，后來會把癌癥變成一個無情的侵略者。

通訊作者Chawnshang Chang博士和他的同事描述了恩雜魯胺（enzalutamide）是如何在不經意間引起有害的轉化的，他們相信他們已經發現了一種阻止這種轉化發生的方法，至少在老鼠身上是這樣的。這項研究由羅切斯特大學生物系的研究生Jie Luo領導，發表在《Nature Communications》雜志上。

Chang說："越來越多的患者希望恩雜魯胺延長他們的壽命，即使只有幾個月，我們的目標是找到方法使這種藥物的作用時間更長，并阻斷導致副作用的危險途徑。"

前列腺癌是美國男性癌癥死亡的第二大原因。雖然一些早期類型的格林森評分較低，可以通過"觀察和等待"的方法進行治療，但其他類型的癌癥級別較高，需要手術和雄激素剝奪治療(ADT)。這種療法的目的是降低體內男性性激素(雄激素)的水平，因為這些激素會引發癌癥。這種疾病的一種特別具有侵略性的亞型被稱為去勢抵抗性前列腺癌，它在接受了治療后仍然會不斷增長。

對于患有這種侵襲性轉移性前列腺癌且不再對化療有反應的男性來說，恩雜魯胺可以將生存期平均延長5個月。2018年，FDA還批準了這種藥物用于治療尚未擴散的去勢抵抗性前列腺癌患者。

但是恩雜魯胺會引起副作用。最糟糕的影響之一是神經內分泌分化(NED)，即前列腺腫瘤中神經內分泌細胞的增加。大量的NED細胞使腫瘤對治療產生抗藥性。

Chang和Luo發現非編碼RNA-p21是誘導神經內分泌分化的主要原因，因為IncRNAp-21可以改變關鍵基因EZH2的功能。他們還表明IncRNAp-21在NED前列腺腫瘤中高表達。

早些時候，科學家認為只有一小部分晚期前列腺癌腫瘤經歷了神經內分泌分化。但最近的研究估計，30%到40%的患者的腫瘤含有侵襲性神經內分泌前列腺癌細胞，他們在確診后的平均存活率不到一年，這使得更多的患者易受病情惡化的影響。

泌尿系癌癥的國際權威Edward Messing表示，這一最新發現有可能對患有疑難病癥的男性產生影響。

"Chang博士的團隊已經確定了一個重要的分子機制，它影響著成千上萬的晚期前列腺癌患者中的許多人，這些人最終將死于前列腺癌，" Messing說。"理解并逆轉導致神經內分泌分化的'開關'，應該能延長這些男性的壽命，并顯著減輕他們的痛苦。"

盡管目前還沒有臨床試驗可以阻斷分子開關，但Chang的實驗室已經發現了一種小分子藥物，這種藥物似乎對小鼠有效；其他地方的研究人員也發現了類似的藥物，但還需要進一步的研究。