我國(guó)科學(xué)家研發(fā)出活體內(nèi)蛋白質(zhì)瞬時(shí)原位激活新技術(shù)

在活細(xì)胞等復(fù)雜的生命體系中原位研究蛋白質(zhì)功能具有重要的科學(xué)意義。以往在活細(xì)胞內(nèi)開(kāi)展的蛋白質(zhì)原位研究只能在某些特定蛋白家族中應(yīng)用，如何進(jìn)一步發(fā)展廣泛適用于不同類(lèi)型蛋白家族的原位研究方法一直是困擾眾多生物學(xué)家的科學(xué)難題。

在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“蛋白質(zhì)機(jī)器與生命過(guò)程調(diào)控”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中蛋白質(zhì)機(jī)器的活細(xì)胞標(biāo)記與在體調(diào)控”項(xiàng)目的支持下，北京大學(xué)陳鵬教授課題組與王初課題組合作，發(fā)展了一種在活體內(nèi)瞬時(shí)激活蛋白質(zhì)的普適性新技術(shù)。他們將計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)篩選與可遺傳編碼的非天然氨基酸技術(shù)有機(jī)結(jié)合，探究并發(fā)展了一種普適性的“鄰近脫籠”新策略。他們通過(guò)向蛋白質(zhì)活性中心附近引入一種帶有光保護(hù)基團(tuán)的非天然酪氨酸， 實(shí)現(xiàn)了對(duì)其活性的遠(yuǎn)程干擾和抑制；隨后通過(guò)光解離反應(yīng)將保護(hù)基團(tuán)移除，使其活性重新恢復(fù)（圖1）。該方法通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)活性中心鄰近殘基位點(diǎn)的脫籠，可在活細(xì)胞及活體動(dòng)物內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)不同類(lèi)型蛋白質(zhì)的在體、瞬時(shí)、特異性激活。

該團(tuán)隊(duì)利用“鄰近脫籠”新策略，開(kāi)展了“激酶正交激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控”、“時(shí)間分辨的蛋白質(zhì)組學(xué)分析”和“基于毒素蛋白的抗腫瘤蛋白前藥”等一系列原創(chuàng)應(yīng)用，展示了這一化學(xué)生物學(xué)新技術(shù)在開(kāi)展蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)功能研究與調(diào)控中的優(yōu)勢(shì)和特色。