我國科學(xué)家揭示基孔肯雅病毒入侵宿主細(xì)胞機(jī)制

致關(guān)節(jié)炎甲病毒（arthritogenic alphavirus），比如基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV），在全世界引起嚴(yán)重的讓人虛弱的風(fēng)濕性疾病，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率和經(jīng)濟(jì)成本。

曾經(jīng)一度局限于東半球的基孔肯雅病毒自從2013年在加勒比地區(qū)發(fā)現(xiàn)攜帶這種病毒的蚊子以來，已感染了美洲100多萬人。大多數(shù)感染者會出現(xiàn)發(fā)燒和關(guān)節(jié)疼痛，這些癥狀持續(xù)一周左右。但在多達(dá)一半的患者中，這種病毒可導(dǎo)致嚴(yán)重的持續(xù)數(shù)月或數(shù)年的關(guān)節(jié)炎。沒有治療方法可阻止短期的基孔肯雅病毒感染進(jìn)展到慢性關(guān)節(jié)炎。

2018年，一個研究團(tuán)隊已鑒定出在關(guān)節(jié)中的細(xì)胞外表面上發(fā)現(xiàn)的蛋白Mxra8，是基孔肯雅病毒及其相關(guān)病毒入侵小鼠、人類和其他物種中細(xì)胞的分子把柄，即細(xì)胞表面蛋白Mxra8是基孔肯雅病毒及其相關(guān)病毒入侵宿主細(xì)胞的進(jìn)入受體。

Mxra8的人類版本和小鼠版本存在79％的同源性，而且基孔肯雅病毒以相同的方式與這兩個版本相互作用。病毒需要與這種蛋白結(jié)合才能引起疾病；在小鼠中，利用阻斷抗體或誘餌受體阻止基孔肯雅病毒試圖結(jié)合這種蛋白可減少關(guān)節(jié)炎的跡象。

在一項新的研究中，中國科學(xué)院北京生科院、微生物研究所高福（George F. Gao）課題組和中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所、遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所Feng Gao課題組解析出小鼠MXRA8、人MXRA8與基孔肯雅病毒E蛋白結(jié)合在一起時的晶體結(jié)構(gòu)，以及人MXRA8和基孔肯雅病毒樣顆粒的低溫電鏡結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果近期在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白受體MXRA8擁有兩個具有獨特拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的Ig樣結(jié)構(gòu)域。這種受體結(jié)合到基孔肯雅病毒顆粒表面三聚體刺突蛋白的兩個E蛋白單體之間的“峽谷（canyon）”中。在基孔肯雅病毒E蛋白和MXRA8之間的結(jié)合界面的原子細(xì)節(jié)揭示出MXRA8的這兩個Ig樣結(jié)構(gòu)域和連接這兩個結(jié)構(gòu)域的鉸鏈區(qū)參與與來自基孔肯雅病毒的E1-E2蛋白氨基酸殘基之間的相互作用。此外，MXRA8的莖部區(qū)（stalk region）對基孔肯雅病毒入侵宿主細(xì)胞至關(guān)重要。

這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對這些致關(guān)節(jié)炎甲病毒的治療對策提供了重要信息。它們有助于篩選實驗藥物，評估實驗性疫苗產(chǎn)生的抗體是否有可能預(yù)防感染，并分析病毒中的突變是否會影響它們的毒力。