重塑調(diào)節(jié)性T細胞提高癌癥治療療效

雖然利用免疫系統(tǒng)對抗癌癥的療法在對抗某些類型的腫瘤方面取得了顯著的進展，但它們對大多數(shù)癌癥患者仍然無效。麻省總醫(yī)院(MGH)免疫與炎癥疾病中心(CIID)的一項新研究描述了一種方法，將通常抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細胞重新編程為炎癥細胞，不僅允許而且加強了抗腫瘤免疫反應(yīng)。相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Nature》雜志上。

"許多患者的腫瘤對免疫療法沒有反應(yīng)--比如免疫檢查點抑制--因為腫瘤組織中缺乏炎這些療法起作用所必需的炎癥，"《Nature》雜志論文的資深作者、MGH CIID醫(yī)學(xué)博士Thorsten Mempel說。"我們的研究表明，重新編程的Treg細胞恰恰提供了所缺乏的炎癥類型。事實上，我們在老鼠身上發(fā)現(xiàn)，對腫瘤浸潤的Treg細胞進行重新編程，使其分泌炎性細胞因子，這使得先前反應(yīng)遲鈍的腫瘤對PD-1阻斷高度敏感。"

MGH研究的重點是CBM復(fù)合物--免疫細胞內(nèi)的一種大型蛋白簇，有助于調(diào)節(jié)它們的活化、增殖和功能。最近的研究揭示了CBM復(fù)合物在淋巴細胞功能中的一個關(guān)鍵作用，目前已經(jīng)知道由于刪除三個關(guān)鍵蛋白中的一個（CARMA1）會降低效應(yīng)T細胞的功能，研究小組檢測了CARMA1缺失對Treg細胞的影響。

他們的實驗顯示，靶向CBM復(fù)合物（無論是通過刪除Treg細胞的一個或兩個拷貝CARMA1基因或用藥物抑制MALT1--復(fù)合物的另一個組分）都可以引起腫瘤組織Treg細胞分泌免疫刺激性細胞因子干擾素γ。能夠選擇性地調(diào)節(jié)Treg在腫瘤中的功能，可以避免系統(tǒng)性Treg缺失導(dǎo)致自身免疫性疾病的風(fēng)險。

CBM靶向?qū)е履[瘤組織炎癥，細胞毒性CD8 T細胞和自然殺傷細胞浸潤增加。但它只是降低了黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型的腫瘤生長速度，因為這些免疫細胞的活性仍然受到免疫檢查點蛋白PD-1的限制。然而，用抗體阻斷PD-1的活性可以消除因抗CBM治療而發(fā)炎的腫瘤。

"Treg細胞更傾向于'自我反應(yīng)'，這意味著它們對我們自己的'自我'組織抗原做出反應(yīng)，"哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)醫(yī)學(xué)副教授Mempel解釋說。"通過對腫瘤組織中的Treg細胞進行重新編程，我們創(chuàng)造了一種局部炎癥性自身免疫反應(yīng)，為腫瘤的免疫治療做好準(zhǔn)備。因此，我們現(xiàn)在可以利用它們的自我反應(yīng)性來治療癌癥，而不是試圖擺脫Treg細胞。"

Mempel博士實驗室的Mauro Di Pilato博士研究員、該研究的**作者補充道："現(xiàn)在我們需要評估這種方法是否同樣適用于人類和理解為什么通過靶向CBM復(fù)合物重編程的細胞室是腫瘤環(huán)境中而非其他地方的Treg細胞。對Treg細胞進行重新編程可以改善患者對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)，這種能力有可能增加可以通過免疫檢查點抑制劑治療得到幫助的患者數(shù)量。"