定向進化有望開發出新型的抗生素

在與人類及其抗生素的軍備競賽中，一邊是有能力對抗生素進化出抗藥性的細菌，另一邊是人類的新盟友——其他細菌。

許多常見的抗生素，包括最為**的抗生素，即青霉素，都是以一種稱為β-內酰胺環的分子結構為基礎的。這些被恰當地命名為β-內酰胺類抗生素的藥物會干擾細菌構建它們的細胞壁的能力。

隨著細菌對現有的抗生素產生抗藥性，科學家們和制藥公司努力創造新的抗生素。這意味著需要開展大量的研究工作來創造新類型的β-內酰胺類抗生素。

β-內酰胺類抗生素是通過采用鏈狀分子并讓它環化而制成的，這有點像把一根繩子的一端綁在這根繩子的中間打結。

最重要的挑戰是精確控制這種環化反應發生在鏈狀分子的哪個位置上。對于傳統的合成化學，化學家們必須將額外的部分添加到他們想要變成β-內酰胺的鏈狀分子上。如果沒有這些額外的部分，這種打結最終將會在不對稱的地方上形成，從而產生一些大的環和一些小的環。這對于想要生產一批穩定的抗生素的人來說是不可取的。但是，添加這些額外的部分會使得這種合成變得更加復雜，這是因為需要額外的步驟來添加它們，并且在這種環化完成之后，仍然需要更多的步驟來移除它們。

在一項新的研究中，來自美國加州理工學院的研究人員通過定向進化開發出更簡單的東西。在定向進化中，酶在實驗室中進行進化，直到它們以理想的方式發揮作用。一種有用酶的遺傳密碼被轉移到大腸桿菌等細菌中。隨著這些細菌生長、分裂和存活下來，它們制造出所需的酶。相關研究結果發表在2019年5月10日的Science期刊上，論文標題為“Site-selective enzymatic C?H amidation for synthesis of diverse lactams”。論文通訊作者為加州理工學院的Frances Arnold博士，論文**作者為研究生Inha Cho和博士后學者Zhi-Jun Jia。

在這種情況下，Cho和Jia采用了一種稱為細胞色素P450的酶，這種酶在Arnold實驗室中是一種多功能的主力，讓它發生進化以便制造出β-內酰胺。他們還創建出兩種其他版本的酶來構建其他環大小的β-內酰胺：一種版本產生γ-內酰胺，即由四個碳原子和一個氮原子組成的環；另一種版本產生δ-內酰胺，即由五個碳原子和一個氮原子組成的環。

Cho說，“我們正在開發具有在自然界中無法發現的活性的新酶。β-內酰胺可以在許多不同的藥物中找到，但是特別是在抗生素中，我們總是需要新的藥物。”

Jia指出，他們構建出的酶也非常有效，每個酶分子能夠產生多達一百萬個β-內酰胺分子。 Jia說，“它們代表了我們實驗室中最有效的酶，并為工業應用做好了準備。”