從結構上揭示當細胞遭受應激時eIF2阻止蛋白表達機制

在一項新的研究中，來自日本理化研究所生物系統動力學研究中心的研究人員開發出一種預防神經退行性疾病的工具。他們展示了一種觀察當細胞遭受應激時通過eIF2B調控eIF2激活的分子機制的方法。相關研究結果發表在2019年5月3日的Science期刊上，論文標題為“Structural basis for eIF2B inhibition in integrated stress response”。他們在這篇論文中描述了他們通過使用低溫電鏡更好地了解細胞在遭受應激時會發生什么。

細胞持續地經歷一種稱為翻譯的過程，在這種過程中，細胞質中的核糖體以DNA轉錄后產生的RNA作為模板合成蛋白。但是，有時，這種過程被外部事件打斷。這樣的事件稱為應激---紫外線暴露就是一個常見的例子。這些研究人員指出蛋白翻譯需要使用大量能量，因此，當應激事件發生時，細胞將它關閉是說得通的，畢竟這會節省能量并降低合成的蛋白出錯的機會。

之前的研究已表明當細胞“感知”應激時，翻譯起始因子eIF2被磷酸化。在正常情況下，eIF2由另一種翻譯起始因子eIF2B激活。但是，當細胞處于應激狀態并且eIF2被磷酸化時，eIF2B的功能受到抑制，從而阻止蛋白翻譯。科學家們一直在努力了解因應激導致的翻譯中斷所涉及的分子機制，但是eIF2B激活eIF2的方式仍然未知。在這項新的研究中，這些研究人員找到了一種方法來查看細胞核內部，以便觀察在遭受應激期間蛋白合成停止時實際發生了什么。

這些研究人員使用低溫電鏡觀察了eIF2和eIF2B的結構。通過這樣做，他們發現當與eIF2B結合時，eIF2的定向差異很大，這取決于eIF2是否被磷酸化。他們還發現eIF2B具有雙重對稱結構，而且eIF2的磷酸化可被認為是一種不僅阻止磷酸化eIF2激活而且還阻止其他翻譯起始因子激活的機制。