人類結(jié)腸癌蛋白質(zhì)基因組學(xué)分析揭示出新的治療策略

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所、貝勒醫(yī)學(xué)院、太平洋西北國(guó)家實(shí)驗(yàn)室、華盛頓大學(xué)、范德堡大學(xué)和得克薩斯大學(xué)衛(wèi)生科學(xué)中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員通過對(duì)來自患者的結(jié)腸癌組織產(chǎn)生的全部基因和蛋白的分析，對(duì)這種腫瘤有了更全面的認(rèn)識(shí)，并指出新的癌癥生物學(xué)機(jī)制和可能的新治療策略。這項(xiàng)研究強(qiáng)烈支持對(duì)腫瘤組織的全面特征描述，并以此作為指導(dǎo)進(jìn)一步研究的手段，以便開發(fā)早期的診斷策略和新的治療方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年5月2日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Proteogenomic Analysis of Human Colon Cancer Reveals New Therapeutic Opportunities”。論文通訊作者為貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)教授Bing Zhang博士、太平洋西北國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的Tao Liu博士和Karin Rodland博士以及范德堡大學(xué)的Daniel Liebler博士。

論文共同通訊作者、貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)教授Bing Zhang博士說，“這是首項(xiàng)研究對(duì)來自一組結(jié)腸癌患者的組織樣本（包括腫瘤組織和鄰近的正常組織）中的所有蛋白和基因進(jìn)行分析。”

作為美國(guó)國(guó)家癌癥研究所臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟（National Cancer Institute Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）的一部分，這些研究人員產(chǎn)生了基因組數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，并對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析。結(jié)果就是**構(gòu)建出結(jié)腸癌腫瘤和鄰近正常組織產(chǎn)生的不同蛋白的系統(tǒng)目錄。

Zhang說，“我們不僅能夠證實(shí)之前描述的結(jié)腸癌分子標(biāo)志物，而且還能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤和正常組織產(chǎn)生的蛋白之間的新差異，這可能值得進(jìn)一步研究。”

此外，這些研究人員還了解到，基因組學(xué)數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)相互補(bǔ)充，從而使得科學(xué)家們能夠更好地了解結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)部的情況。

Zhang說，“一個(gè)例子是SOX9。我們的基因組數(shù)據(jù)集表明SOX9是一種腫瘤抑制基因，這是因?yàn)樗?jīng)常在結(jié)腸癌中發(fā)生突變，這種方式表明這個(gè)基因編碼的蛋白的功能受到破壞，而且這種蛋白不會(huì)產(chǎn)生或者較少地產(chǎn)生。但是，當(dāng)我們觀察蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)---癌癥組織中的真實(shí)蛋白---時(shí)，我們觀察到相反的結(jié)果；SOX9蛋白在這些腫瘤中非常豐富，超過正常水平。蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)因此挑戰(zhàn)了SOX9是腫瘤抑制基因的說法。”

進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析對(duì)基因組數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)之間的這種矛盾和其他的明顯矛盾以及其他發(fā)現(xiàn)提出了可能的解釋。

Liu 說，“對(duì)基因的分析告訴我們可能會(huì)出現(xiàn)什么差錯(cuò)。但是在分析蛋白之前，我們并不確切知道究竟出了什么問題。”作為這項(xiàng)研究的一部分，Liu及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了結(jié)腸癌中最詳細(xì)的蛋白活性測(cè)量。

除了SOX9之外，Zhang和他的同事們還發(fā)現(xiàn)了其他有趣的新發(fā)現(xiàn)，這可能指導(dǎo)改善結(jié)腸癌治療的研究。比如，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)使用一種稱為DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的生物標(biāo)志物來識(shí)別接受基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法治療的候選患者。然而，只有一部分具有這種生物標(biāo)志物的結(jié)腸癌患者對(duì)這種療法有反應(yīng)。通過生物信息學(xué)分析，Zhang和他的同事們針對(duì)免疫療法為何不適用于所有存在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)腸癌發(fā)現(xiàn)了新的線索，這可能導(dǎo)致人們開發(fā)出新的治療方法。

Liebler說，“我們的數(shù)據(jù)揭示出一些結(jié)腸腫瘤中代謝酶與免疫細(xì)胞之間存在著令人吃驚的關(guān)系，這為改善免疫療法提供了新的機(jī)會(huì)。”

Zhang及其同事們?cè)谝环N稱為L(zhǎng)inkedOmics的網(wǎng)絡(luò)工具中提供了所有數(shù)據(jù)供人們?cè)L問。LinkedOmics還為進(jìn)一步探索這種數(shù)據(jù)集提供了計(jì)算工具。

Zhang說，“我們希望這種資源對(duì)想要研究結(jié)腸癌新方面的科學(xué)家們有用。”