遺傳途徑揭示了為什么心律失常導(dǎo)致心臟病發(fā)作

由加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組已經(jīng)確定了一種遺傳途徑，該途徑導(dǎo)致一些人在經(jīng)歷心臟病發(fā)作后出現(xiàn)心律異常或心律失常。他們還確定了可以阻斷這一途徑的候選藥物。

該團(tuán)隊(duì)在1月28日發(fā)表于Nature Biomedical Engineering的一項(xiàng)研究中報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)。加州大學(xué)圣地亞哥分校雅各布斯工程學(xué)院的生物工程學(xué)教授亞當(dāng)恩格勒說：“我們現(xiàn)在知道很大一部分公眾可能會(huì)在心臟病發(fā)作后出現(xiàn)繼發(fā)性并發(fā)癥，例如心律失常。”“我們已經(jīng)確定了在某些患者中引起這種合并癥的不良反應(yīng)，并且可以開始開發(fā)治療和預(yù)防它的藥物。”

這種從心臟病發(fā)作到心律失常的途徑是由位于基因組區(qū)域的基因突變引起的，稱為9p21基因座。這些突變存在于約23%的人口中。

“過去的研究表明，9p21位點(diǎn)的突變可能與這些心血管疾病有關(guān)，但是對(duì)于為什么以及如何解釋不了解。現(xiàn)在我們對(duì)這些問題有了具體的答案，”**作者，生物工程博士生Aditya Kumar表示。恩格勒的實(shí)驗(yàn)室。

Engler，Kumar及其同事發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心臟病發(fā)作時(shí)，突變會(huì)激活該途徑中的關(guān)鍵參與者 - 一種稱為JNK的信號(hào)蛋白。正常的心臟細(xì)胞可以在心臟病發(fā)作后檢查JNK。但是在具有突變的細(xì)胞中，JNK向下游靶標(biāo)發(fā)送信號(hào)，最終破壞心臟細(xì)胞之間的電連接并導(dǎo)致它們失去同步。

研究人員還表示他們可以通過阻止JNK來逆轉(zhuǎn)并防止這種傷害。他們使用了一種名為SP600125的分子。它是一種已知的JNK抑制劑，但根據(jù)Engler的說法，其衍生物尚未在臨床上檢測(cè)與9p21相關(guān)的心臟病，因?yàn)樗鼈兛赡芫哂忻摪行?yīng)。

“在未來，我們?cè)O(shè)想心臟病患者可以對(duì)他們的基因組進(jìn)行測(cè)序，如果他們有9p21突變，他們可以根據(jù)這種抑制劑給予藥物，這樣他們?cè)谛呐K病發(fā)作時(shí)會(huì)更好，不會(huì)發(fā)展心律失常，“恩格勒說。

“在一道菜中心臟病發(fā)作”

該團(tuán)隊(duì)利用干細(xì)胞和水凝膠發(fā)現(xiàn)了他們的發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞和水凝膠模仿心臟病發(fā)作后心臟如何變硬。恩格勒稱之為“盤中心臟病發(fā)作”。水凝膠由稱為甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸的生物材料制成，其可通過暴露于紫外光而不同程度地硬化。

研究人員首先將水凝膠加強(qiáng)到足以模仿健康心臟組織的僵硬度。然后，他們用來自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的心臟細(xì)胞接種凝膠。一些凝膠接種有從在9p21基因座中具有突變的個(gè)體獲得的細(xì)胞。其他人接種來自沒有突變的個(gè)體的細(xì)胞。之后，凝膠更加僵硬，模仿心臟病發(fā)作中發(fā)生的事情。

研究人員隨后研究了心臟細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)這種壓力。那些有突變的人因?yàn)殡姎膺B接不再完整而異常跳動(dòng)。同時(shí)，沒有突變的細(xì)胞繼續(xù)正常擊敗。“非常值得注意的是，加強(qiáng)本身就足以引起我們?cè)谕蛔兗?xì)胞中看到的變化，”恩格勒說。

“水凝膠是這里的技術(shù)，”Kumar說。“我們可以動(dòng)態(tài)改變其剛度，以更好地模擬體內(nèi)發(fā)生的壓力。如果我們將細(xì)胞放在具有靜態(tài)剛度的基質(zhì)上，它們就不會(huì)表現(xiàn)出任何不利的表型。”正在進(jìn)行的研究將檢查這些影響是否會(huì)在實(shí)際患者組織中出現(xiàn)。該團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探索使用JNK抑制劑的治療方法。

本文由加州大學(xué)圣地亞哥分校提供的材料重新發(fā)表。注意：材料可能已根據(jù)長(zhǎng)度和內(nèi)容進(jìn)行了編輯。有關(guān)詳細(xì)信息，請(qǐng)與引用的來源聯(lián)系。