Science子刊發文揭示三陰性乳腺癌耐受化療竟然是瞬時可逆的！

德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發現，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)細胞并不是通過獲得**性的適應性對一線或新輔助化療產生耐藥性，而是通過短暫地開啟保護細胞的分子通路獲得耐藥性。這項研究于近日發表在《Science Translational Medicine》(Science Translational Medicine)上，該研究還發現了TNBC的一個弱點，可能為耐藥TNBC提供一種新的治療選擇。在這些被激活的途徑中，有一個代謝過程，被稱為氧化磷酸化，可以被MD安德森癌癥研究中心開發的小分子藥物靶向。

“現在的化療對近一半的三陰性乳腺癌患者非常有效，”通訊作者、實驗放射腫瘤學教授Helen Piwnica-Worms博士說道。“然而，剩下的一半女性不會對新輔助化療產生完全反應，目前還沒有批準的治療方法來改善她們的預后。因此了解腫瘤細胞如何產生耐藥性將幫助我們確定新的靶點，更好地治療耐藥性TNBC。”

據美國癌癥協會(American Cancer Society)估計，今年將有26.8萬名女性被診斷出患有乳腺癌，其中15%至20%將患有TNBC。TNBC患者的標準治療是新輔助化療后再手術切除腫瘤。Piwnica-Worms說，對于那些腫瘤對化療沒有完全反應的女性來說，復發和死亡的風險要高得多。

為了研究TNBC細胞是如何對治療產生耐藥性的，研究人員利用由MD安德森的乳腺癌Moon Shot領導的ARTEMIS臨床試驗中登記的患者的腫瘤樣本，創建了TNBC的小鼠模型，即患者來源的異種移植(patient-derived xenografts, PDXs)。注冊參加ARTEMIS臨床試驗的患者在接受新輔助化療前后接受了腫瘤活檢，這使研究人員能夠研究為什么有些腫瘤具有耐藥性，并用于發現更有效的策略，使更多的患者獲得治療。這項工作是MD安德森登月計劃的一部分，該計劃旨在加速科學發現向臨床進展的發展，從而挽救病人的生命。

Piwnica - Worm的團隊發現了幾種PDX模型，它們一開始對化療有反應，但最終產生了耐藥性，并恢復了腫瘤的生長。然而，如果停止治療，殘余腫瘤再次對化療敏感，說明耐藥性是暫時的。研究人員發現腫瘤在治療過程中表現出明顯的變化，但再生腫瘤與治療前相似。此外，對單個腫瘤細胞的分析顯示，治療后腫瘤細胞的異質性保持不變，這表明化療并沒有選擇一小部分耐藥細胞。基因表達變化的表征揭示了一組耐藥狀態下被激活的通路，這些通路在停止化療時會被關閉。研究人員表示，取自ARTEMIS臨床試驗的患者樣品反映了這些分子的許多變化。

為了尋找新的治療靶點，研究人員發現這些細胞已經依賴于氧化磷酸化來產生能量。而這個途徑是IACS-10759的靶標，這是MD安德森的治療發現部門發現并開發的**個小分子。在化療后用IACS-10759治療PDX小鼠時，研究人員觀察到協同效應，表明先后使用化療藥物和IACS-10759治療可以延長治療反應時間。IACS-10579目前正在處于多種血液學和實體癌癥的臨床試驗中。

“我們的研究提供了一個令人信服的理論基礎，定義了使三陰性乳腺癌能夠在化療治療后存活下來的其他特性，這樣就可以開發聯合療法來根除這種疾病，”Piwnica - Worm說。“我們的長期目標是避免對耐藥患者使用化療，而是采用靶向治療，以避免不必要的治療和嚴重的副作用。”