德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)細(xì)胞并不是通過(guò)獲得**性的適應(yīng)性對(duì)一線或新輔助化療產(chǎn)生耐藥性，而是通過(guò)短暫地開啟保護(hù)細(xì)胞的分子通路獲得耐藥性。"/>
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Science子刊發(fā)文揭示三陰性乳腺癌耐受化療竟然是瞬時(shí)可逆的！

2019-04-24 13:36來(lái)源：生物谷


德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)細(xì)胞并不是通過(guò)獲得**性的適應(yīng)性對(duì)一線或新輔助化療產(chǎn)生耐藥性，而是通過(guò)短暫地開啟保護(hù)細(xì)胞的分子通路獲得耐藥性。這項(xiàng)研究于近日發(fā)表在《Science Translational Medicine》(Science Translational Medicine)上，該研究還發(fā)現(xiàn)了TNBC的一個(gè)弱點(diǎn)，可能為耐藥TNBC提供一種新的治療選擇。在這些被激活的途徑中，有一個(gè)代謝過(guò)程，被稱為氧化磷酸化，可以被MD安德森癌癥研究中心開發(fā)的小分子藥物靶向。

“現(xiàn)在的化療對(duì)近一半的三陰性乳腺癌患者非常有效，”通訊作者、實(shí)驗(yàn)放射腫瘤學(xué)教授Helen Piwnica-Worms博士說(shuō)道?！叭欢?，剩下的一半女性不會(huì)對(duì)新輔助化療產(chǎn)生完全反應(yīng)，目前還沒有批準(zhǔn)的治療方法來(lái)改善她們的預(yù)后。因此了解腫瘤細(xì)胞如何產(chǎn)生耐藥性將幫助我們確定新的靶點(diǎn)，更好地治療耐藥性TNBC?！?/span>


據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society)估計(jì)，今年將有26.8萬(wàn)名女性被診斷出患有乳腺癌，其中15%至20%將患有TNBC。TNBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是新輔助化療后再手術(shù)切除腫瘤。Piwnica-Worms說(shuō)，對(duì)于那些腫瘤對(duì)化療沒有完全反應(yīng)的女性來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)要高得多。


為了研究TNBC細(xì)胞是如何對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性的，研究人員利用由MD安德森的乳腺癌Moon Shot領(lǐng)導(dǎo)的ARTEMIS臨床試驗(yàn)中登記的患者的腫瘤樣本，創(chuàng)建了TNBC的小鼠模型，即患者來(lái)源的異種移植(patient-derived xenografts, PDXs)。注冊(cè)參加ARTEMIS臨床試驗(yàn)的患者在接受新輔助化療前后接受了腫瘤活檢，這使研究人員能夠研究為什么有些腫瘤具有耐藥性，并用于發(fā)現(xiàn)更有效的策略，使更多的患者獲得治療。這項(xiàng)工作是MD安德森登月計(jì)劃的一部分，該計(jì)劃旨在加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)向臨床進(jìn)展的發(fā)展，從而挽救病人的生命。


Piwnica - Worm的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了幾種PDX模型，它們一開始對(duì)化療有反應(yīng)，但最終產(chǎn)生了耐藥性，并恢復(fù)了腫瘤的生長(zhǎng)。然而，如果停止治療，殘余腫瘤再次對(duì)化療敏感，說(shuō)明耐藥性是暫時(shí)的。研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤在治療過(guò)程中表現(xiàn)出明顯的變化，但再生腫瘤與治療前相似。此外，對(duì)單個(gè)腫瘤細(xì)胞的分析顯示，治療后腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性保持不變，這表明化療并沒有選擇一小部分耐藥細(xì)胞?；虮磉_(dá)變化的表征揭示了一組耐藥狀態(tài)下被激活的通路，這些通路在停止化療時(shí)會(huì)被關(guān)閉。研究人員表示，取自ARTEMIS臨床試驗(yàn)的患者樣品反映了這些分子的許多變化。


為了尋找新的治療靶點(diǎn)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞已經(jīng)依賴于氧化磷酸化來(lái)產(chǎn)生能量。而這個(gè)途徑是IACS-10759的靶標(biāo)，這是MD安德森的治療發(fā)現(xiàn)部門發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的**個(gè)小分子。在化療后用IACS-10759治療PDX小鼠時(shí)，研究人員觀察到協(xié)同效應(yīng)，表明先后使用化療藥物和IACS-10759治療可以延長(zhǎng)治療反應(yīng)時(shí)間。IACS-10579目前正在處于多種血液學(xué)和實(shí)體癌癥的臨床試驗(yàn)中。


“我們的研究提供了一個(gè)令人信服的理論基礎(chǔ)，定義了使三陰性乳腺癌能夠在化療治療后存活下來(lái)的其他特性，這樣就可以開發(fā)聯(lián)合療法來(lái)根除這種疾病，”Piwnica - Worm說(shuō)。“我們的長(zhǎng)期目標(biāo)是避免對(duì)耐藥患者使用化療，而是采用靶向治療，以避免不必要的治療和嚴(yán)重的副作用?！?/span>