操縱SKN-1A的蛋白序列編輯有望治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病

在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院的研究人員發現細胞通過編輯一種關鍵的傳感蛋白的氨基酸序列來感知蛋白酶體功能障礙并以一種之前未描述的方式作出反應的機制。相關研究結果發表在2019年4月18日的Cell期刊上，論文標題為“Protein Sequence Editing of SKN-1A/Nrf1 by Peptide:N-Glycanase Controls Proteasome Gene Expression”。

作為一種降解不需要的或者有缺陷的蛋白的細胞組分，蛋白酶體由約20種蛋白組成，這些蛋白形成一種結構，在這種結構中，不需要的細胞蛋白以一種以受到高度調節的方式被處理掉。蛋白酶體功能障礙可導致異常蛋白的沉積，這種異常蛋白的沉積是阿爾茨海默病等神經退行性疾病的特征，也可在正常衰老中觀察到。

為了應對蛋白酶體功能障礙，健康細胞增加蛋白酶體的蛋白組分的產生。兩年前，麻省總醫院的Gary Ruvkun博士和Nicolas Lehrbach博士已鑒定出包括轉錄因子SKN-1A在內的一系列傳感和信號傳導蛋白允許秀麗隱桿線蟲中的細胞檢測蛋白酶體功能障礙并對此作出反應。在這項新的研究中，Ruvkun及其團隊描述了SKN-1A及其哺乳動物同源蛋白Nrf1是如何通過添加一種稱為聚糖的糖分子進行修飾的，這種修飾在細胞分泌的蛋白中是比較常見的，但在DNA結合調控蛋白中是很少見的。

在正常情況下，SKN-1A/Nrf1被蛋白酶體有效降解，這就使得這種蛋白成為蛋白酶體功能的一種天然的監測者。如果蛋白的過量聚集超過蛋白酶體的處理能力，那么SKN-1A/Nrf1就不會遭受完全降解，就與蛋白酶體基因附近的DNA結合，從而誘導額外的蛋白酶體產生直到這種蛋白再次被充分降解。

2016年，Lehrbach和Ruvkun已證實SKN-1A/Nrf1的活化需要對這種蛋白進行酶促切割以及添加和隨后去除聚糖分子。但是，這些事件的功能意義尚不清楚。在這項新的研究中，他們發現這種從SKN-1A中移除聚糖分子的蛋白--- PNG-1---不僅移除了這些聚糖分子，而且還編輯了SKN-1A中的氨基酸序列：將4個天冬酰胺殘基轉化為天冬氨酸。如果將天冬酰胺轉化為一種不同的氨基酸，那么SKN-1A就會出現功能障礙。在PNG-1不存在下，通過基因手段導入天冬氨酸分子也可激活SKN-1A，這表明這種蛋白序列編輯而不是去糖基化是SKN-1A發揮功能的關鍵。這種新發現的通過氨基酸序列編輯控制蛋白酶體功能的機制代表了內源性蛋白的一種前所未有的翻譯后修飾。

這些研究人員還發現，通過基因工程手段讓SKN-1A過度活化，因而在遺傳上將4個去糖基化的天冬酰胺改變為天冬氨酸，這對蛋白酶體維持和抗逆性產生顯著影響。過度活躍的SKN-1A賦予對蛋白酶體抑制劑的極強抵抗力，并有效地“治愈”阿爾茨海默病線蟲模型。

這些研究人員指出這一發現在癌癥、衰老、神經退行性疾病和一種罕見的涉及蛋白NGLY1（線蟲蛋白PNG-1的人類同源蛋白，它影響著很多神經細胞的功能）突變的人類疾病中具有重要的應用。在這項新的以秀麗隱桿線蟲為研究對象的研究中，他們取得的發現表明這種人類疾病還涉及未能將Nrf1中的糖分子修飾的天冬酰胺編輯成天冬氨酸，從而使得蛋白酶體未能對蛋白聚集做出反應。采取對這些天冬酰胺進行預編輯的干預措施可能重新激活受影響患者的蛋白酶體基因。

Lehrbach說，“迄今為止，我們還不明白為何SKN-1A/Nrf1的序列編輯是它調節蛋白酶體基因表達所必需的。更深入的機制理解可能有助于開發治療NGLY1缺乏癥和其他神經退行性疾病的方法。尋找受到去糖基化依賴性序列編輯調控的其他蛋白也將是令人關注的。”