將病毒特異性T細(xì)胞與其他腫瘤免疫技術(shù)結(jié)合

在Select Science雜志對(duì)Tessa Therapeutics首席科學(xué)官John Connolly博士的**采訪中，Connolly博士介紹了VST（病毒特異性T細(xì)胞）如何為廣泛的侵襲性腫瘤提供新的希望。Connolly博士揭示了一種新的基于細(xì)胞的癌癥治療方法以及如何規(guī)避嚴(yán)重的免疫治療副作用并有效針對(duì)侵襲性實(shí)體腫瘤。

免疫療法具有強(qiáng)大和持久的抗癌反應(yīng)因此具有巨大的發(fā)展?jié)摿ΑＥc化療不同，現(xiàn)代免疫療法如檢查點(diǎn)抑制劑已顯示出對(duì)其他無(wú)法治療的肺癌、腎癌、惡性黑素瘤和其他晚期癌癥的抗腫瘤功效。然而，盡管免疫療法展現(xiàn)出巨大的前景，但其功效也僅在一部分患者中實(shí)現(xiàn)。

現(xiàn)在，一種新穎的免疫治療方法 ，選擇性擴(kuò)增和輸注病毒特異性T細(xì)胞（VSTs）顯示出對(duì)侵襲性腫瘤同樣強(qiáng)大的治療潛力，同時(shí)不會(huì)受到常規(guī)T細(xì)胞的一些常見(jiàn)副作用的困擾，如細(xì)胞因子風(fēng)暴。這種常常致命的副作用的特征是免疫細(xì)胞及其活化化合物的過(guò)量產(chǎn)生，可能導(dǎo)致呼吸窘迫和多器官衰竭。

免疫治療有望成為腫瘤治療的有效手段

在整個(gè)20世紀(jì)，化療和放射治療是癌癥患者的主要治療方案，旨在消融體內(nèi)增殖細(xì)胞，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和一些實(shí)體腫瘤中使用聯(lián)合治療取得了一定程度上的成功。

直到20世紀(jì)90年代，個(gè)性化治療的時(shí)代才開(kāi)始。隨著格列衛(wèi)(Gleevec)等靶向治療藥物進(jìn)入市場(chǎng)，現(xiàn)代基因組技術(shù)為更有效、更合理的藥物設(shè)計(jì)打開(kāi)了大門(mén)。因此，腫瘤學(xué)家的“工具箱”里，存在著數(shù)百種分子靶向化合物。

然而，正如Connolly博士所解釋的那樣，這種疾病的異質(zhì)性意味著目前沒(méi)有治療的標(biāo)準(zhǔn)，這就是為什么利用免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)特性來(lái)治療癌癥是一個(gè)令人興奮的概念。

“雖然小分子藥物在一些病人身上效果非常好，但大多數(shù)人根本沒(méi)有反應(yīng)。抗CTLA4和抗PD1免疫療法的發(fā)展是革命性的，能夠在不同來(lái)源的原發(fā)性腫瘤患者中產(chǎn)生良好的效果。”

免疫細(xì)胞起源于骨髓，通過(guò)分裂成人體干細(xì)胞不斷得到補(bǔ)充。幾十年來(lái)，我們一直在削弱最有效的抗癌工具——免疫系統(tǒng)。

免疫系統(tǒng)在免疫監(jiān)視和消除腫瘤中起重要作用

Connolly博士向我們講述了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的過(guò)程：“最初，人們沒(méi)有認(rèn)識(shí)到免疫系統(tǒng)的監(jiān)視作用。但現(xiàn)在我們認(rèn)識(shí)到免疫系統(tǒng)還參與破壞代謝異常和基因突變的細(xì)胞。當(dāng)用免疫抑制藥物治療移植患者時(shí)，這一點(diǎn)變得很明顯。這些個(gè)體的癌癥發(fā)生率較高，說(shuō)明免疫系統(tǒng)在腫瘤的免疫監(jiān)測(cè)和消除中發(fā)揮著重要作用。一類被稱為檢查點(diǎn)抑制劑的藥物利用這些監(jiān)測(cè)機(jī)制來(lái)消除腫瘤，這種革命性的治療方法在晚期腫瘤中顯示出驚人的效果。”

然而，只有一小部分患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)。一種名為CAR-T的新療法出現(xiàn)了，它利用患者自身的細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行修飾，并將其靶向腫瘤。2017年，CAR-T被正式批準(zhǔn)用于所有兒童和成人。

“我們現(xiàn)在處于一個(gè)非常激動(dòng)人心的階段，即改進(jìn)和合理化我們的免疫療法設(shè)計(jì)。在這個(gè)研究領(lǐng)域，這是一個(gè)非常激動(dòng)人心的時(shí)刻。”Connolly博士說(shuō)。

Tessa的病毒特異性T細(xì)胞技術(shù)：毒性最小和抗腫瘤能力**的證據(jù)

現(xiàn)在世界各地正在試驗(yàn)多種類型的細(xì)胞療法，其中CAR-T是**批準(zhǔn)用于商業(yè)用途的細(xì)胞療法之一。其他免疫療法包括過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移、溶瘤病毒和治療癌癥的疫苗。

Connolly在解釋Tessa療法的適用范圍時(shí)補(bǔ)充道：“Tessa采用了一種全新的細(xì)胞療法治療實(shí)體腫瘤。CAR-T療法包括從患者身上分離出的所有T細(xì)胞的隨機(jī)擴(kuò)增，抗炎化合物的混合釋放最有可能誘發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征，也就是所謂的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。

“然而，通過(guò)Tessa與我們的學(xué)術(shù)合作者共同開(kāi)展的研究工作，了解到病毒特異性T細(xì)胞（VSTs）對(duì)癌癥細(xì)胞的殺傷能力最強(qiáng)。它們具有識(shí)別和殺死受感染細(xì)胞的能力，同時(shí)激活我們身體其他部分的免疫系統(tǒng)以達(dá)到協(xié)調(diào)的反應(yīng)。之前的VST臨床試驗(yàn)證明了VST的長(zhǎng)期、有效的抗腫瘤活性，而不會(huì)引起嚴(yán)重的細(xì)胞毒性。”

病毒特異性T細(xì)胞（VSTs）具有識(shí)別和殺死受感染細(xì)胞的能力，同時(shí)激活我們身體免疫系統(tǒng)的其他部分來(lái)協(xié)調(diào)反應(yīng)。

“此外，VST的這些獨(dú)特特性使其成為同種異體治療的理想候選者。T細(xì)胞的病毒特異性意味著移植物抗宿主病（GvHD）的風(fēng)險(xiǎn)低。我們相信VST與CAR靶向技術(shù)的組合，或結(jié)合溶瘤病毒的細(xì)胞裂解能力，有可能進(jìn)一步提高我們平臺(tái)的效力。”

Tessa在其臨床和臨床前自體移植項(xiàng)目中有幾個(gè)令人興奮的候選產(chǎn)品，其針對(duì)廣泛的實(shí)體腫瘤，包括鼻咽癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌以及頭頸癌。Tessa在臨床開(kāi)發(fā)方面***的VST療法是目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)鼻咽癌的多中心3期試驗(yàn)，招募了5個(gè)國(guó)家的330名患者。此外，該公司正在利用其平臺(tái)開(kāi)發(fā)同種異體療法，以解決Epstein-Barrvirus(EBV)相關(guān)的淋巴瘤。

通過(guò)新型多CAR VST方法治療侵襲性腦腫瘤

該公司已開(kāi)始與美國(guó)領(lǐng)先的兒科醫(yī)院圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院(StJudeChildren'sResearchhospital)合作，探索另一種新的候選產(chǎn)品，即針對(duì)兒童膠質(zhì)瘤的多CARVST方法。膠質(zhì)瘤是一種侵襲性的兒童腦癌，目前治療選擇很少。

多CARVST方法靶向兒童膠質(zhì)瘤中表達(dá)的多種腫瘤抗原，這將有助于通過(guò)抗原丟失(一種常見(jiàn)的腫瘤免疫逃逸策略)來(lái)解決耐藥性問(wèn)題。該療法目前正處于臨床前開(kāi)發(fā)階段，如果成功，可以應(yīng)用于其他傳統(tǒng)療法無(wú)法治愈的兒童癌癥。

VST與其他免疫腫瘤藥物聯(lián)合使用

有大量證據(jù)表明VST細(xì)胞療法可以在體內(nèi)復(fù)制抗病毒反應(yīng)以消除腫瘤細(xì)胞，Tessa正在免疫療法領(lǐng)域掀起波瀾。Connolly博士認(rèn)為，其技術(shù)可以真正改變先進(jìn)的腫瘤預(yù)后和許多人的生活。

目前，該公司仍在嘗試一些最具創(chuàng)新性的體外試驗(yàn)來(lái)改進(jìn)其抗原組合。由于這些腫瘤對(duì)治療具有高度適應(yīng)性，因此有必要采用多重抗原方法。Connolly解釋了由ACEABiosciences提供的xCELLigence？實(shí)時(shí)細(xì)胞分析技術(shù)如何使他的團(tuán)隊(duì)能夠同時(shí)破譯多種抗原的殺傷效果。

“該技術(shù)可以使用多種治療組合分析對(duì)細(xì)胞的大約100種不同的修飾。我們可以用非常少的細(xì)胞以無(wú)標(biāo)簽的方式完成所有這些工作。與我們的研究特別相關(guān)的是之后收集和分析上清液的能力。我們希望了解我們的VST如何調(diào)解下游免疫事件，這使我們能夠做到這一點(diǎn)。”

展望未來(lái)，Connolly博士希望將VST技術(shù)（激活適應(yīng)性抗病毒反應(yīng)）與其他能夠刺激機(jī)體先天免疫反應(yīng)的合理組合結(jié)合起來(lái)。

這項(xiàng)計(jì)劃已經(jīng)在Tessa快速發(fā)展的管線中，正在進(jìn)行的第1階段試驗(yàn)，評(píng)估裝甲HPVST與另一種抗PD-1抗體的安全性和**劑量選擇。

Tessa還在臨床前開(kāi)發(fā)了一種**將細(xì)胞治療、溶瘤病毒和檢查點(diǎn)抑制劑整合到一種治療方法上的聯(lián)合方法——人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)-carVSTs+溶瘤病毒和helper依賴的腺病毒(以HER2陽(yáng)性實(shí)體腫瘤為靶點(diǎn))。泰莎目前正與貝勒醫(yī)學(xué)院(BaylorCollegeofMedicine)合作開(kāi)展一期臨床試驗(yàn)。

“腫瘤免疫療法領(lǐng)域?qū)⒃谖磥?lái)幾年看到聯(lián)合細(xì)胞療法的真正進(jìn)展。Tessa非常高興能夠追求這一新領(lǐng)域，努力尋找能夠更有效治療患者的先進(jìn)下一代治療方法，”Connolly博士表示。