免疫細胞如何幫助腫瘤逃避身體的防御

匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院和UPMC希爾曼癌癥中心的新研究揭示了腫瘤如何利用身體的免疫調(diào)節(jié)劑為自己的利益。今天發(fā)表于“自然免疫學(xué)”雜志，該研究結(jié)果可用于開發(fā)下一代免疫療法，以對抗各種癌癥。

“盡管阻斷抑制性細胞表面分子如PD1的癌癥免疫治療藥物已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，但只有約20%的患者會清除腫瘤，”資深作者Dario Vignali博士說道，他是Frank Dixon癌癥免疫學(xué)主席，并且是皮特醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)教授和副主席。“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種先前未知的生物學(xué)機制，揭示了促進抗腫瘤免疫的新治療方法。”

Vignali和他的團隊專注于一組稱為調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)的免疫細胞，這有助于維持免疫系統(tǒng)的微妙平衡。他們這樣做是通過夯實免疫反應(yīng)，保持系統(tǒng)足夠敏感以捕獲威脅，但不是那么敏感，導(dǎo)致自身免疫 - 攻擊正常細胞。為了實現(xiàn)這種控制，Tregs釋放出一種叫做細胞因子的小蛋白質(zhì)，它們對細胞有不同的影響。

之前的研究，包括Vignali實驗室的研究結(jié)果，已經(jīng)證明腫瘤巧妙地利用腫瘤微環(huán)境中的Tregs來關(guān)閉殺傷性T細胞并逃避身體的免疫防御。

在目前的研究中，**作者，前博士后研究員Deepali Sawant博士和Vignali實驗室現(xiàn)任研究生Hiroshi Yano以及團隊的其他成員開始試圖闡明如何Tregs使用稱為白細胞介素-10(IL-10)和白細胞介素-35(IL-35)的兩種抑制性細胞因子關(guān)閉了殺傷性T細胞。

他們在小鼠和人類腫瘤中的**個發(fā)現(xiàn)是，Tregs群體可以產(chǎn)生IL-10或IL-35，但令人驚訝的是，它們不能同時產(chǎn)生IL-10或IL-35。“這是出乎意料的，因為我們已經(jīng)預(yù)料到激活的Tregs將使用他們可用的所有工具來抑制免疫反應(yīng)。相反，他們似乎必須選擇只分泌一種抑制性細胞因子，”Vignali說，他也是聯(lián)合負責(zé)人。 UPMC希爾曼癌癥中心的癌癥免疫學(xué)和免疫治療項目。

該團隊隨后使用小鼠癌癥模型顯示腫瘤有效抑制免疫系統(tǒng)，他們需要兩種類型的Treg細胞 - 分泌IL-10的細胞和分泌IL-35的細胞。

“這就像拿鐵咖啡;你需要咖啡和牛奶，”Vignali解釋說。“沒有兩者，你就沒有拿鐵咖啡!”

進一步調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn)細胞因子共同作用，激活了一種名為BLIMP1的蛋白質(zhì)，通過使它們表達多種抑制性細胞表面分子，如PD1，LAG3，TIM3和TIGIT，有效地抑制了殺傷性T細胞。檢測和殺死癌細胞的能力。

Vignali說，這一發(fā)現(xiàn)很重要，因為許多目前的臨床試驗都集中在免疫療法上，這種免疫療法只能阻斷一兩種這樣的抑制蛋白，這些蛋白反過來會激活殺傷性T細胞。但是開發(fā)阻斷IL-10或IL-35的藥物可以通過同時阻止許多抑制蛋白的表達而產(chǎn)生更大的效果。

作者還指出，由于針對Tregs的藥物已經(jīng)在臨床試驗中進行測試，因此找到它們工作的精確機制可以提供制備更有效藥物的線索，或幫助設(shè)計與目前可用的免疫療法更好的組合以提高治療成功率。