免疫細胞如何幫助腫瘤逃避身體的防御

匹茲堡大學醫學院和UPMC希爾曼癌癥中心的新研究揭示了腫瘤如何利用身體的免疫調節劑為自己的利益。今天發表于“自然免疫學”雜志，該研究結果可用于開發下一代免疫療法，以對抗各種癌癥。

“盡管阻斷抑制性細胞表面分子如PD1的癌癥免疫治療藥物已經徹底改變了癌癥治療，但只有約20%的患者會清除腫瘤，”資深作者Dario Vignali博士說道，他是Frank Dixon癌癥免疫學主席，并且是皮特醫學院的免疫學教授和副主席。“我們的發現揭示了一種先前未知的生物學機制，揭示了促進抗腫瘤免疫的新治療方法。”

Vignali和他的團隊專注于一組稱為調節性T細胞(Tregs)的免疫細胞，這有助于維持免疫系統的微妙平衡。他們這樣做是通過夯實免疫反應，保持系統足夠敏感以捕獲威脅，但不是那么敏感，導致自身免疫 - 攻擊正常細胞。為了實現這種控制，Tregs釋放出一種叫做細胞因子的小蛋白質，它們對細胞有不同的影響。

之前的研究，包括Vignali實驗室的研究結果，已經證明腫瘤巧妙地利用腫瘤微環境中的Tregs來關閉殺傷性T細胞并逃避身體的免疫防御。

在目前的研究中，**作者，前博士后研究員Deepali Sawant博士和Vignali實驗室現任研究生Hiroshi Yano以及團隊的其他成員開始試圖闡明如何Tregs使用稱為白細胞介素-10(IL-10)和白細胞介素-35(IL-35)的兩種抑制性細胞因子關閉了殺傷性T細胞。

他們在小鼠和人類腫瘤中的**個發現是，Tregs群體可以產生IL-10或IL-35，但令人驚訝的是，它們不能同時產生IL-10或IL-35。“這是出乎意料的，因為我們已經預料到激活的Tregs將使用他們可用的所有工具來抑制免疫反應。相反，他們似乎必須選擇只分泌一種抑制性細胞因子，”Vignali說，他也是聯合負責人。 UPMC希爾曼癌癥中心的癌癥免疫學和免疫治療項目。

該團隊隨后使用小鼠癌癥模型顯示腫瘤有效抑制免疫系統，他們需要兩種類型的Treg細胞 - 分泌IL-10的細胞和分泌IL-35的細胞。

“這就像拿鐵咖啡;你需要咖啡和牛奶，”Vignali解釋說。“沒有兩者，你就沒有拿鐵咖啡!”

進一步調查，他們發現細胞因子共同作用，激活了一種名為BLIMP1的蛋白質，通過使它們表達多種抑制性細胞表面分子，如PD1，LAG3，TIM3和TIGIT，有效地抑制了殺傷性T細胞。檢測和殺死癌細胞的能力。

Vignali說，這一發現很重要，因為許多目前的臨床試驗都集中在免疫療法上，這種免疫療法只能阻斷一兩種這樣的抑制蛋白，這些蛋白反過來會激活殺傷性T細胞。但是開發阻斷IL-10或IL-35的藥物可以通過同時阻止許多抑制蛋白的表達而產生更大的效果。

作者還指出，由于針對Tregs的藥物已經在臨床試驗中進行測試，因此找到它們工作的精確機制可以提供制備更有效藥物的線索，或幫助設計與目前可用的免疫療法更好的組合以提高治療成功率。