《Nature》報道樹突細胞調控抗腫瘤免疫應答新型機制

免疫治療是對抗腫瘤的前沿陣地，其治療成功的關鍵是引發針對腫瘤抗原的自發性T細胞反應。但是，許多病人的免疫系統無法有效識別腫瘤抗原，難以引發持續性的T細胞應答并清除腫瘤。研究免疫系統識別腫瘤抗原的分子機制有望發現新型藥物靶點，提高免疫治療效果。

m6A修飾是mRNA上豐度最高的修飾類型，負責對mRNA分子進行轉錄后調控。m6A修飾通過其結合蛋白YTHDF1影響下游基因的翻譯效率。m6A修飾的異常調控會影響腫瘤細胞內致癌基因的表達，提示m6A修飾參與腫瘤發生。但RNA修飾如何影響免疫系統的抗腫瘤機制仍屬空白。

基于上述兩點事實，徐萌課題組提出RNA m6A修飾的異常調控可能通過影響免疫系統促進腫瘤生長這一猜想。通過與芝加哥大學、中科院北京基因組研究所的合作研究，徐萌團隊和何川團隊、韓大力團隊共同發現RNA m6A修飾通過YTHDF1調控腫瘤抗原特異性免疫反應。相比于野生型小鼠，Ythdf1敲除小鼠展現出較強的腫瘤抗原特異性CD8+T細胞應答。進一步研究表明，體內刪除樹突細胞中的YTHDF1會提升其對腫瘤抗原的交叉呈遞能力和T細胞的激活。結合m6A-Seq、Ribo-Seq等轉錄組學數據發現，多個樹突細胞溶酶體組織蛋白酶的轉錄本均帶有m6A修飾且被YTHDF1識別，進而促進其翻譯效率，進而增強腫瘤抗原的降解。同時，使用組織蛋白酶的抑制劑可以有效增強野生型小鼠樹突細胞的交叉呈遞能力，從而抑制腫瘤生長。

徐萌課題組進一步利用小鼠腫瘤模型進行研究，發現Ythdf1敲除小鼠的腫瘤組織中PD-L1基因表達具有明顯上調。PD-L1阻斷抗體在Ythdf1敲除小鼠的治療效果亦有大幅提升。結腸癌病人樣本中的研究較高與小鼠模型相一致：腫瘤基質細胞中YTHDF1表達較低的腫瘤樣本中含有較多的T細胞浸潤。這也表明這項研究具有廣闊的臨床應用價值：許多病人對免疫治療無法產生應答，而YTHDF1刪除將為免疫檢查點阻斷療法提供新型聯合免疫治療策略。

清華大學醫學院徐萌研究員，美國芝加哥大學何川教授和中科院北京基因組研究所韓大力研究員為論文的共同通訊作者。南京醫科大學的沈彬研究員，清華大學醫學院博士生董麗輝和技術員劉弋等為本論文研究做出重要貢獻。該研究得到了清華大學實驗動物中心、生物醫學測試中心的支持。該研究由國家自然科學基金委、清華大學免疫學研究所、清華-北大生命科學聯合中心提供經費支持。