利用酵母低成本地合成高質(zhì)量的大麻素及其類似物

大麻（Cannabis sativa L.）因其藥用價(jià)值已在全球種植和使用了數(shù)千年。一些大麻素（cannabinoid）---大麻的特征性成分---及其類似物因其潛在的醫(yī)學(xué)用途而被廣泛研究。某些大麻素制劑已被批準(zhǔn)作為一些國家的處方藥用于治療一系列人類疾病。然而，大麻素的研究和藥物使用因?qū)Υ舐榈姆上拗啤资N已知的大麻素在植物中的較低豐度及其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性而受到阻礙。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)伯克利分校和勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室的研究人員報(bào)道了在釀酒酵母中利用簡(jiǎn)單的半乳糖對(duì)主要的大麻素---大麻萜酚酸（cannabigerolic acid）、Δ9-四氫大麻酚酸（Δ9-tetrahydrocannabinolic acid）、大麻二醇酸（cannabidiolic acid）、Δ9-四氫次大麻酚酸（Δ9-tetrahydrocannabivarinic acid）和次大麻酚酸（cannabidivarinic acid）進(jìn)行完全生物合成。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月7日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnatural analogues in yeast”。

為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，這些研究人員對(duì)天然的甲羥戊酸途徑進(jìn)行改造來提供高通量的香葉基焦磷酸（geranyl pyrophosphate），并引入了一種多生物來源的己酰基-CoA生物合成途徑。他們還引入了編碼參與二羥基戊基苯甲酸（olivetolic acid）生物合成的酶的大麻基因，以及編碼一個(gè)之前未發(fā)現(xiàn)的具有香葉基焦磷酸:二羥基戊基苯甲酸香葉基轉(zhuǎn)移酶（geranylpyrophosphate:olivetolate geranyltransferase）活性的酶的基因和編碼相應(yīng)的大麻素合酶的基因。

此外，這些研究人員建立了一種利用幾個(gè)途徑基因的多功能性產(chǎn)生大麻素類似物的生物合成方法。讓他們進(jìn)行基因改造的釀酒酵母菌株攝入不同的脂肪酸可產(chǎn)生經(jīng)過修飾的大麻素類似物，這種修飾可改變它們的受體結(jié)合親和力和效力。他們還證實(shí)他們的生物系統(tǒng)可以通過簡(jiǎn)單的合成化學(xué)來進(jìn)行補(bǔ)充，從而進(jìn)一步擴(kuò)大可獲得的化學(xué)物空間。

總之，這項(xiàng)研究為產(chǎn)生天然的和非天然的大麻素提供了一個(gè)平臺(tái)，這將允許對(duì)這些大麻素進(jìn)行更嚴(yán)格的研究，并可能用于開發(fā)針對(duì)各種人類健康問題的治療方法。