利用酵母低成本地合成高質(zhì)量的大麻素及其類似物

大麻（Cannabis sativa L.）因其藥用價值已在全球種植和使用了數(shù)千年。一些大麻素（cannabinoid）---大麻的特征性成分---及其類似物因其潛在的醫(yī)學(xué)用途而被廣泛研究。某些大麻素制劑已被批準(zhǔn)作為一些國家的處方藥用于治療一系列人類疾病。然而，大麻素的研究和藥物使用因?qū)Υ舐榈姆上拗啤资N已知的大麻素在植物中的較低豐度及其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性而受到阻礙。

在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)伯克利分校和勞倫斯伯克利國家實驗室的研究人員報道了在釀酒酵母中利用簡單的半乳糖對主要的大麻素---大麻萜酚酸（cannabigerolic acid）、Δ9-四氫大麻酚酸（Δ9-tetrahydrocannabinolic acid）、大麻二醇酸（cannabidiolic acid）、Δ9-四氫次大麻酚酸（Δ9-tetrahydrocannabivarinic acid）和次大麻酚酸（cannabidivarinic acid）進行完全生物合成。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月7日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnatural analogues in yeast”。

為了實現(xiàn)這一點，這些研究人員對天然的甲羥戊酸途徑進行改造來提供高通量的香葉基焦磷酸（geranyl pyrophosphate），并引入了一種多生物來源的己酰基-CoA生物合成途徑。他們還引入了編碼參與二羥基戊基苯甲酸（olivetolic acid）生物合成的酶的大麻基因，以及編碼一個之前未發(fā)現(xiàn)的具有香葉基焦磷酸:二羥基戊基苯甲酸香葉基轉(zhuǎn)移酶（geranylpyrophosphate:olivetolate geranyltransferase）活性的酶的基因和編碼相應(yīng)的大麻素合酶的基因。

此外，這些研究人員建立了一種利用幾個途徑基因的多功能性產(chǎn)生大麻素類似物的生物合成方法。讓他們進行基因改造的釀酒酵母菌株攝入不同的脂肪酸可產(chǎn)生經(jīng)過修飾的大麻素類似物，這種修飾可改變它們的受體結(jié)合親和力和效力。他們還證實他們的生物系統(tǒng)可以通過簡單的合成化學(xué)來進行補充，從而進一步擴大可獲得的化學(xué)物空間。

總之，這項研究為產(chǎn)生天然的和非天然的大麻素提供了一個平臺，這將允許對這些大麻素進行更嚴格的研究，并可能用于開發(fā)針對各種人類健康問題的治療方法。