研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病新機(jī)制

2月7日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism 在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所時(shí)玉舫/王瑩課題組的最新研究成果“IGF-2 Preprograms Maturing Macrophages to Acquire Oxidative Phosphorylation-Dependent Anti-inflammatory Properties”。在該項(xiàng)研究中，研究人員系統(tǒng)分析了低氧條件下間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells， MSCs）的蛋白表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)其分泌的胰島素樣生長(zhǎng)因子-2（Insulin like growth factor-2， IGF-2）是治療自身免疫性疾病的重要分子，并揭示了IGF2執(zhí)行免疫抑制功能的分子機(jī)制及其在對(duì)抗自身免疫性疾病中的應(yīng)用潛能。

自1998年MSCs被報(bào)道具有免疫抑制功能以來(lái)，其在治療自身免疫性疾病中的應(yīng)用前景一直備受矚目。該團(tuán)隊(duì)的前期研究發(fā)現(xiàn)MSCs的免疫抑制作用與其所處的炎癥微環(huán)境密切相關(guān)，一方面炎癥因子賦予MSCs的免疫抑制功能（Cell Stem Cell. 2008 7；2：141-50），另一方面炎癥因子的多樣性和其水平的動(dòng)態(tài)變化又決定MSCs免疫調(diào)節(jié)能力的可塑性（NatureImmunology. 2014； 15： 1009-1016），這些認(rèn)識(shí)對(duì)于指導(dǎo)MSCs的合理應(yīng)用具有重要意義。此外，不同微環(huán)境下MSCs的特性優(yōu)化和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制認(rèn)識(shí)也是當(dāng)前國(guó)際MSCs治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

通過(guò)系統(tǒng)比對(duì)不同培養(yǎng)條件下的MSCs對(duì)自身免疫性疾病的治療作用，發(fā)現(xiàn)低氧培養(yǎng)條件下人源MSCs以IGF-2有效治療多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型——實(shí)驗(yàn)性自身反應(yīng)性腦脊髓炎。該作用主要依賴于IGF2對(duì)于PD-L1high巨噬細(xì)胞的促進(jìn)作用，并通過(guò)PD-L1提高Foxp3+Treg的分化并執(zhí)行對(duì)于自身免疫性疾病的抑制作用。對(duì)巨噬細(xì)胞的分析，發(fā)現(xiàn)IGF-2不影響成熟巨噬細(xì)胞向具有抗炎功能巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，而是作用于單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化成熟的過(guò)程，使得在IGF2調(diào)控下成熟的巨噬細(xì)胞具備持續(xù)的免疫抑制能力。這一作用的形成與IGF-2通過(guò)表觀遺傳調(diào)控和代謝重編程使得巨噬細(xì)胞處于對(duì)氧化磷酸化的代謝偏向性密切相關(guān)。阻斷線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物V的活性能夠抑制IGF-2重編程巨噬細(xì)胞上PD-L1的高表達(dá)和其促進(jìn)Treg分化的能力。

綜上所述，該研究闡明了低氧條件下MSCs通過(guò)IGF2，賦予成熟過(guò)程中巨噬細(xì)胞的氧化磷酸化的代謝偏向性，誘導(dǎo)抗炎巨噬細(xì)胞的形成并促進(jìn)Treg分化，從而有效抑制自身免疫性疾病。相關(guān)研究結(jié)果為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略和有效的分子。