神經活性固醇分子破壞大腦炎癥信號的分子機制

有史以來**次，科學家們發現了大腦和血液中天然存在的神經活性類固醇是如何抑制一種叫做Toll樣受體（TLR4）的特定蛋白質的活性，這種蛋白質已被認為在許多器官的炎癥中發揮作用，包括大腦。

這篇由UNC醫學院 - 馬里蘭大學合作，發表在Nature Scientific Reports上的文章，展示了神經甾體allopregnanolone如何阻止對基因調控重要的促炎蛋白的激活，以及細胞因子的產生，已知細胞因子參與許多不同的炎癥。大腦中的炎癥細胞信號傳導在許多神經精神病癥中得到加強，包括酒精使用障礙，抑郁癥和創傷后應激。它也見于敗血癥，癲癇，多發性硬化癥和阿爾茨海默病。

“治療涉及炎癥的腦部疾病非常困難，但是allopregnanolone對巨噬細胞和大腦中TLR4信號激活的抑制提供了希望，我們可以開發出更好的治療方法來幫助數百萬患有這些疾病的人，”資深作者A. Leslie Morrow，博士，UNC醫學院精神病學和藥理學系John Andrews杰出教授。

神經活性類固醇是大腦和身體其他部位天然存在的類固醇，具有許多對生命和健康至關重要的功能。這些類固醇隨著衰老而下降，并且在許多神經精神病癥例如抑郁癥中缺乏。 Morrow和她的同事提出用這些化合物治療可以預防這種信號傳導導致疾病的情況下不受控制的TLR4信號傳導。

最近的研究表明，孕烯醇類化合物孕烯醇酮和異丙腎上腺素在抑郁癥，精神分裂癥和創傷后應激障礙中具有治療作用。但直到現在，科學家還是不明白。 UNC-Maryland研究表明抑制炎癥信號傳導可能有助于這些效應，并且抑制TLR4信號傳導可能是這些病癥的新靶點。

與馬里蘭大學的Laure Aurelian博士合作，Morrow及其同事發現，allopregnanolone抑制巨噬細胞中TLR4的活化，巨噬細胞存在于白細胞和免疫系統的一部分，包括大腦中。特別是，研究人員發現，allopregnanolone可以防止TLR4與MD2蛋白結合，這些蛋白質共同產生轉錄因子，調節導致細胞和組織炎癥反應的基因。 Allopregnanolone還可以摧毀趨化因子和細胞因子，如NFkB，HMGB1，MCP-1和TNF-α，它們都是免疫系統的一部分，并參與許多不同的炎癥性疾病。

Morrow及其同事發現，孕烯醇酮還能抑制巨噬細胞中的TLR4信號傳導。 “孕烯醇酮對大腦的影響不太明顯，”莫羅說。 “但外周炎癥的抑制也可以保護大腦，因為全身性炎癥會間接影響全身的器官。”

現在，科學家已經確定了抑制炎癥信號的抑制機制，研究人員可以制造新的化合物來填補神經甾體的這種特殊作用，而不會產生不必要的副作用。此外，研究人員現在可以計劃臨床研究，以確定不同條件下的**劑量，配方和給藥方式。