《自然》重磅！多樣性增加281%，人類腸道菌群基因組圖譜公布！

近兩年來，以免疫檢查點為藥物靶點的免疫檢查點抑制劑治療癌癥受到越來越多科研工作者的青睞。但是臨床研究結果表明，許多癌癥患者因接受免疫藥物治療而出現不同程度的免疫相關不良反應，最終出現不得不提前終止治療的情況。

而寄居在人體內的腸道菌群可以影響免疫檢查點抑制劑治療癌癥，能夠極大地改善患者對該療法的響應程度，腸道菌群因其與宿主的共生關系正受到越來越多科研工作者的關注。

2月11日，**學術期刊《自然》重磅發布人類腸道菌基因組最新圖譜。來自歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）和英國桑格研究所的科學家們最新發現了1952種人體腸道菌，而這些菌種尚未在實驗室中進行培養。

這項研究強調，全世界不同人群腸道菌群組成有所不同，通過多樣性的樣本得出的結果具有非常重大的意義。盡管科學家們已經越來越多詳盡的掌握了北美以及歐洲人常見腸道菌群的種類，但是對于全球其他地區的腸道菌群數據卻相當缺乏。

人體腸道是許多微生物的家園，這些微生物被統稱為腸道菌群。盡管科學家們在腸道菌群領域開展了廣泛的研究，但是仍有許多腸道菌無法鑒別，或者其在人體健康中發揮的作用無法確認。導致這種情況的原因有很多，比如這種腸道菌在腸道中的豐度較低或者無法在腸道外環境存活。但是，在這項研究中，科學家們通過計算方法重建這些腸道菌的基因組。他們基于宏基因組學的方法，利用一系列計算工具補充和指導實驗室工作，探索人體腸道菌群。

多樣化數據收集，新發現1952種人體腸道菌

這些計算方法有效的幫助他們了解在試驗中無法培養的細菌。通過對全世界人群的樣本進行分析，研究人員又發現了1952種人體腸道菌，使得其譜系多樣性增加281%！

研究人員發現，北美和歐洲人群具有大量相同的腸道微生物菌種。然而，少數南美和非洲人群的數據集卻出現了前兩種人群所不具有顯著的多樣化特征。這表明，如果科學家們想要真正全面了解人體腸道菌群的組成，對未得到充分代表人群的數據進行收集也是至關重要的。

研究使用的分析方法具有高度可重復性，并且可用于未來更大、更多樣化的數據集分析，使得進一步的探索成為可能。研究人員強調，這樣的研究正在幫助我們創造一個所謂的人體腸道藍圖，未來可以幫助我們更好地了解人類健康和疾病，甚至可以用于指導胃腸道疾病的診斷和治療。

人類腸道菌群基因組圖譜的研究意義重大，原因之一是腸道菌群的發現與癌癥的治療息息相關。我們知道，目前治療癌癥的方法普遍存在治愈率不高等特點。因此，開辟新的治療方式十分必要。而腸道菌群能夠改善免疫檢查點抑制劑治療癌癥引起的不良反應，為癌癥的治療帶來了新的曙光。

被忽略的事實，腸道菌群與癌癥息息相關

雖然微生物與免疫療法最近幾年才火起來，但是腸道菌群和癌癥之間的研究由來已久。1990年就有專家發現幽門螺桿菌和胃癌相關，從那以后，越來越多的其他腸道菌與癌癥的發生和發展聯系起來。其中一些腸道菌激活炎癥反應，破壞保護人體免受外來物質入侵的粘液層，創造了支持腫瘤生長的環境；另有一些腸道菌群通過提高癌細胞對抗癌藥物的耐藥性促進癌癥的生存和生長。

但是腸道菌群同樣也可以幫助對抗腫瘤。2013年Laurence Zitvogel教授的一項研究表明，一些癌癥治療方法通過腸道菌群激活免疫系統發揮作用。研究人員發現化療藥環磷酰胺破環了腸道的粘液層，使得一些腸道菌得以進入淋巴結和脾臟，并在這些部位激活特異性免疫細胞。對于實驗室中培養的胃腸道內不含有任何腸道菌群的小鼠，或是用抗生素殺滅腸道菌群的小鼠而言，這些抗癌藥物則在很大程度上失去了作用。

免疫療法藥物——免疫檢查點抑制劑，通常為細胞表面分子（如CTLA4和PD1）抗體，能激發人體免疫系統對抗腫瘤細胞，且被用于多種癌癥的治療（見下圖）。但僅20%—40%的患者對免疫檢查點抑制劑治療有反應。

免疫檢查點抑制劑作用機制

2015年，Laurence Zitvogel教授團隊的研究人員發現，體內無腸道菌群的小鼠對免疫治療藥物無應答，而在注入特定的腸道菌——脆弱類桿菌后，治療出現了應答。

同樣的，Thomas Gajewski教授發現，雙歧桿菌可增加小鼠對癌癥免疫治療的反應。通過激發一些免疫細胞的抗瘤能力，雙歧桿菌能提高腫瘤的免疫治療效果。

去年11月，J. A. Wargo教授與Thomas Gajewski、Laurence Zitvogel教授聯合在Science上發表論文，通過收集皮膚癌患者免疫治療的糞便樣本進行分析，最后結果指出，免疫療法治療效果陽性，與這些患者體內特定種類的腸道菌群有關。曾服用抗生素治療無關感染的患者往往對免疫治療反應不佳。

為確認這種關系，研究人員將患者體內的腸道菌群移植到患有同種腫瘤的小鼠體內，與移植免疫治療反應不佳患者體內菌群的小鼠相比，移植有益菌群的小鼠治療效果更好，腫瘤出現縮小。

微生物聯合免疫療法，或成抗癌組合拳！

在2015年，有些臨床腫瘤學專家一家又一家醫院地搜集癌癥治療患者的糞便樣本，當時除了一般人會嘲笑外，就連同行的其他醫師都會嗤之以鼻。但是，隨著近年來相關研究的公布：某些腸道菌可能提高癌癥治療效果，這種嘲諷終于停止了。現在許多腫瘤醫師都熱衷于分析患者的糞便樣本，希望通過這種方法判斷抗癌藥是否對患者產生作用。這對于不清楚腸道菌和癌癥之間的關系的人來說可以說是大開眼界了。

在過去的幾十年間，研究人員已經逐漸把腸道菌群與許多疾病聯系起來，包括抑郁癥、肥胖癥等。直至研究人員發現，腸道菌群似乎和癌癥也相關，免疫抑制劑的面世讓研究者得以進一步的觀察腸道菌群和癌癥治療之間的影響，并且可以利用這種影響加強療效。

在小鼠和人類中的初步研究顯示，腸道菌群會對免疫療法藥物產生重要影響，于是研究人員開始嘗試解釋其中發生的內在機制。目前，研究人員正在啟動一部分試驗，希望能給通過控制腸道菌群從而改善患者的臨床預后。

電鏡下人類糞便中的菌群，其中有50%來源于腸道

糞便菌群移植，如火如荼走向臨床

目前，美國賓夕法尼亞的Hassane Zarour教授正在和全球制藥公司Merck開展合作，收集免疫檢查點抑制劑治療反應良好的患者的糞便菌群，并將這些菌群移植到反應性差的患者的腸道內，這項試驗將在未來幾周內啟動。

美國休斯頓的J. A. Wargo教授也在計劃著類似的試驗，她將與生物技術公司Seres Therapeutics合作，通過糞便菌群移植重塑癌癥治療藥物反應性差患者體內的腸道微生物菌群。

美國芝加哥的Thomas Gajewski教授正在和生物技術公司Evelo Biosciences合作，將細菌菌株做成藥丸的形式，每種藥丸僅含單獨一種細菌菌株。他們正在開展臨床試驗評估含有單一細菌菌株的兩種藥丸對不同類型癌癥患者（包括結腸癌和皮膚癌）的影響。此外，Laurence Zitvogel教授正在研發一種微生物菌群藥丸。

目前尚不清楚腸道菌群如何與免疫治療藥物發生相互作用。普遍假設認為，腸道菌群通過調節免疫系統容易被激發的程度來增強人體的抗腫瘤反應。但是確切的機制，包括究竟是哪些菌群調節免疫細胞，目前仍不得而知。希望臨床試驗將有助于澄清事實。