《自然》重磅！多樣性增加281%，人類腸道菌群基因組圖譜公布！

近兩年來，以免疫檢查點為藥物靶點的免疫檢查點抑制劑治療癌癥受到越來越多科研工作者的青睞。但是臨床研究結(jié)果表明，許多癌癥患者因接受免疫藥物治療而出現(xiàn)不同程度的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，最終出現(xiàn)不得不提前終止治療的情況。

而寄居在人體內(nèi)的腸道菌群可以影響免疫檢查點抑制劑治療癌癥，能夠極大地改善患者對該療法的響應(yīng)程度，腸道菌群因其與宿主的共生關(guān)系正受到越來越多科研工作者的關(guān)注。

2月11日，**學(xué)術(shù)期刊《自然》重磅發(fā)布人類腸道菌基因組最新圖譜。來自歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）和英國桑格研究所的科學(xué)家們最新發(fā)現(xiàn)了1952種人體腸道菌，而這些菌種尚未在實驗室中進行培養(yǎng)。

這項研究強調(diào)，全世界不同人群腸道菌群組成有所不同，通過多樣性的樣本得出的結(jié)果具有非常重大的意義。盡管科學(xué)家們已經(jīng)越來越多詳盡的掌握了北美以及歐洲人常見腸道菌群的種類，但是對于全球其他地區(qū)的腸道菌群數(shù)據(jù)卻相當缺乏。

人體腸道是許多微生物的家園，這些微生物被統(tǒng)稱為腸道菌群。盡管科學(xué)家們在腸道菌群領(lǐng)域開展了廣泛的研究，但是仍有許多腸道菌無法鑒別，或者其在人體健康中發(fā)揮的作用無法確認。導(dǎo)致這種情況的原因有很多，比如這種腸道菌在腸道中的豐度較低或者無法在腸道外環(huán)境存活。但是，在這項研究中，科學(xué)家們通過計算方法重建這些腸道菌的基因組。他們基于宏基因組學(xué)的方法，利用一系列計算工具補充和指導(dǎo)實驗室工作，探索人體腸道菌群。

多樣化數(shù)據(jù)收集，新發(fā)現(xiàn)1952種人體腸道菌

這些計算方法有效的幫助他們了解在試驗中無法培養(yǎng)的細菌。通過對全世界人群的樣本進行分析，研究人員又發(fā)現(xiàn)了1952種人體腸道菌，使得其譜系多樣性增加281%！

研究人員發(fā)現(xiàn)，北美和歐洲人群具有大量相同的腸道微生物菌種。然而，少數(shù)南美和非洲人群的數(shù)據(jù)集卻出現(xiàn)了前兩種人群所不具有顯著的多樣化特征。這表明，如果科學(xué)家們想要真正全面了解人體腸道菌群的組成，對未得到充分代表人群的數(shù)據(jù)進行收集也是至關(guān)重要的。

研究使用的分析方法具有高度可重復(fù)性，并且可用于未來更大、更多樣化的數(shù)據(jù)集分析，使得進一步的探索成為可能。研究人員強調(diào)，這樣的研究正在幫助我們創(chuàng)造一個所謂的人體腸道藍圖，未來可以幫助我們更好地了解人類健康和疾病，甚至可以用于指導(dǎo)胃腸道疾病的診斷和治療。

人類腸道菌群基因組圖譜的研究意義重大，原因之一是腸道菌群的發(fā)現(xiàn)與癌癥的治療息息相關(guān)。我們知道，目前治療癌癥的方法普遍存在治愈率不高等特點。因此，開辟新的治療方式十分必要。而腸道菌群能夠改善免疫檢查點抑制劑治療癌癥引起的不良反應(yīng)，為癌癥的治療帶來了新的曙光。

被忽略的事實，腸道菌群與癌癥息息相關(guān)

雖然微生物與免疫療法最近幾年才火起來，但是腸道菌群和癌癥之間的研究由來已久。1990年就有專家發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌和胃癌相關(guān)，從那以后，越來越多的其他腸道菌與癌癥的發(fā)生和發(fā)展聯(lián)系起來。其中一些腸道菌激活炎癥反應(yīng)，破壞保護人體免受外來物質(zhì)入侵的粘液層，創(chuàng)造了支持腫瘤生長的環(huán)境；另有一些腸道菌群通過提高癌細胞對抗癌藥物的耐藥性促進癌癥的生存和生長。

但是腸道菌群同樣也可以幫助對抗腫瘤。2013年Laurence Zitvogel教授的一項研究表明，一些癌癥治療方法通過腸道菌群激活免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。研究人員發(fā)現(xiàn)化療藥環(huán)磷酰胺破環(huán)了腸道的粘液層，使得一些腸道菌得以進入淋巴結(jié)和脾臟，并在這些部位激活特異性免疫細胞。對于實驗室中培養(yǎng)的胃腸道內(nèi)不含有任何腸道菌群的小鼠，或是用抗生素殺滅腸道菌群的小鼠而言，這些抗癌藥物則在很大程度上失去了作用。

免疫療法藥物——免疫檢查點抑制劑，通常為細胞表面分子（如CTLA4和PD1）抗體，能激發(fā)人體免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞，且被用于多種癌癥的治療（見下圖）。但僅20%—40%的患者對免疫檢查點抑制劑治療有反應(yīng)。

免疫檢查點抑制劑作用機制

2015年，Laurence Zitvogel教授團隊的研究人員發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)無腸道菌群的小鼠對免疫治療藥物無應(yīng)答，而在注入特定的腸道菌——脆弱類桿菌后，治療出現(xiàn)了應(yīng)答。

同樣的，Thomas Gajewski教授發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可增加小鼠對癌癥免疫治療的反應(yīng)。通過激發(fā)一些免疫細胞的抗瘤能力，雙歧桿菌能提高腫瘤的免疫治療效果。

去年11月，J. A. Wargo教授與Thomas Gajewski、Laurence Zitvogel教授聯(lián)合在Science上發(fā)表論文，通過收集皮膚癌患者免疫治療的糞便樣本進行分析，最后結(jié)果指出，免疫療法治療效果陽性，與這些患者體內(nèi)特定種類的腸道菌群有關(guān)。曾服用抗生素治療無關(guān)感染的患者往往對免疫治療反應(yīng)不佳。

為確認這種關(guān)系，研究人員將患者體內(nèi)的腸道菌群移植到患有同種腫瘤的小鼠體內(nèi)，與移植免疫治療反應(yīng)不佳患者體內(nèi)菌群的小鼠相比，移植有益菌群的小鼠治療效果更好，腫瘤出現(xiàn)縮小。

微生物聯(lián)合免疫療法，或成抗癌組合拳！

在2015年，有些臨床腫瘤學(xué)專家一家又一家醫(yī)院地搜集癌癥治療患者的糞便樣本，當時除了一般人會嘲笑外，就連同行的其他醫(yī)師都會嗤之以鼻。但是，隨著近年來相關(guān)研究的公布：某些腸道菌可能提高癌癥治療效果，這種嘲諷終于停止了?，F(xiàn)在許多腫瘤醫(yī)師都熱衷于分析患者的糞便樣本，希望通過這種方法判斷抗癌藥是否對患者產(chǎn)生作用。這對于不清楚腸道菌和癌癥之間的關(guān)系的人來說可以說是大開眼界了。

在過去的幾十年間，研究人員已經(jīng)逐漸把腸道菌群與許多疾病聯(lián)系起來，包括抑郁癥、肥胖癥等。直至研究人員發(fā)現(xiàn)，腸道菌群似乎和癌癥也相關(guān)，免疫抑制劑的面世讓研究者得以進一步的觀察腸道菌群和癌癥治療之間的影響，并且可以利用這種影響加強療效。

在小鼠和人類中的初步研究顯示，腸道菌群會對免疫療法藥物產(chǎn)生重要影響，于是研究人員開始嘗試解釋其中發(fā)生的內(nèi)在機制。目前，研究人員正在啟動一部分試驗，希望能給通過控制腸道菌群從而改善患者的臨床預(yù)后。

電鏡下人類糞便中的菌群，其中有50%來源于腸道

糞便菌群移植，如火如荼走向臨床

目前，美國賓夕法尼亞的Hassane Zarour教授正在和全球制藥公司Merck開展合作，收集免疫檢查點抑制劑治療反應(yīng)良好的患者的糞便菌群，并將這些菌群移植到反應(yīng)性差的患者的腸道內(nèi)，這項試驗將在未來幾周內(nèi)啟動。

美國休斯頓的J. A. Wargo教授也在計劃著類似的試驗，她將與生物技術(shù)公司Seres Therapeutics合作，通過糞便菌群移植重塑癌癥治療藥物反應(yīng)性差患者體內(nèi)的腸道微生物菌群。

美國芝加哥的Thomas Gajewski教授正在和生物技術(shù)公司Evelo Biosciences合作，將細菌菌株做成藥丸的形式，每種藥丸僅含單獨一種細菌菌株。他們正在開展臨床試驗評估含有單一細菌菌株的兩種藥丸對不同類型癌癥患者（包括結(jié)腸癌和皮膚癌）的影響。此外，Laurence Zitvogel教授正在研發(fā)一種微生物菌群藥丸。

目前尚不清楚腸道菌群如何與免疫治療藥物發(fā)生相互作用。普遍假設(shè)認為，腸道菌群通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)容易被激發(fā)的程度來增強人體的抗腫瘤反應(yīng)。但是確切的機制，包括究竟是哪些菌群調(diào)節(jié)免疫細胞，目前仍不得而知。希望臨床試驗將有助于澄清事實。