腫瘤抑制基因對于胎盤發育至關重要

一個重要的癌癥相關基因可能在胎盤的發育過程中發揮關鍵作用，胎盤是控制懷孕期間母親和胎兒之間營養和氧氣交換的器官，也許是流產。

這些結論來自對小鼠視網膜母細胞瘤(Rb)基因的新研究。在人類中，這種基因在突變時會增加一種罕見的視網膜母細胞瘤的風險。二十年前，它被確定為**個腫瘤抑制基因，一類保護細胞免于癌變的基因。從那以后，它已被證明在許多癌癥中被滅活。

在這項研究中，研究人員關閉了導致大部分胎盤的干細胞中的Rb基因，導致胎盤異常和胚胎死亡。

這些發現為胎盤的發育和Rb基因如何阻斷腫瘤生長提供了新的見解。

他們還提出了這種重要的腫瘤抑制基因可能在流產中發揮作用的可能性。

該研究由俄亥俄州立大學綜合癌癥中心的研究人員領導，發表在2007年1月的“基因與發育”雜志上。

“我們的研究結果強烈表明Rb基因在胎盤發育中很重要，但它們也具有其他重要意義，”首席研究員Gustavo Leone說，他是分子病毒學，免疫學和醫學遺傳學助理教授，也是俄亥俄州的研究員。州綜合癌癥中心和人類癌癥遺傳學計劃。

“出生時有一個突變的Rb基因的人患視網膜母細胞瘤的風險更高。但他們是否也傾向于流產?胎盤中與Rb相關的缺陷會導致學習或身體異常嗎?我們現在正在調查這些問題。“

科學家們知道Rb基因編碼的蛋白質Rb蛋白在調節細胞生長方面起著重要作用。但究竟它是如何做到的 - 分子與其他110種蛋白質相互作用 - 仍然未知。

2003年，Leone和一組合作者發現Rb基因的缺失導致胎盤異常，尤其是胎盤接觸子宮的位置。他們在“自然”雜志上發表了這項研究。

“這是Rb在胎盤中發揮重要作用的**個證據，”Leone實驗室研究生，新論文的**作者Pamela Wenzel說。

在這項研究中，Wenzel開發了一種轉基因小鼠，它可以制造一種能夠去除DNA的酶。具體而言，它去除了位于兩個基因標記之間的DNA。然后她使用第二只轉基因小鼠，其中基因標記被置于Rb基因中。

當她穿過兩株小鼠時，得到的胚胎在其胎盤干細胞中具有DNA破壞酶和基因標記。該酶去除了兩個標記之間的DNA，使胚胎在胎盤祖細胞中沒有工作的Rb基因。

這些干細胞經常分裂。它們產生太多細胞并形成胎盤缺陷，特別是胎盤與子宮相互作用的地方。

這些胚胎在受精后約15天死亡，這是胎盤功能對于存活至關重要的時間(小鼠的妊娠期為19天)。

有趣的是，研究人員還制作了一些小鼠，其中Rb基因存在于胎盤干細胞中，但在它們產生的細胞中被破壞。這些細胞形成一個看起來很正常的胎盤，胚胎存活下來。

“這表明Rb在維持胎盤干細胞方面很重要，并且它在它們產生的細胞中起著更小或不同的作用，”Leone說。

最后，研究人員制作了缺乏Rb基因和第二個基因E2f3的轉基因小鼠。Rb蛋白通常與E2f3基因編碼的蛋白質偶聯或結合。缺失這兩個基因的胚胎比僅缺失Rb的胚胎壽命長三天，但都在出生前死亡。

“這表明這兩種蛋白質的相互作用絕對重要，”Leone說。“這有力地表明，E2f3是調節干細胞中Rb功能的關鍵因素，也可能是其作為腫瘤抑制因子的作用。”

接下來，Leone和他的同事想知道Rb基因在流產中是否重要。

“流產從未與基因缺陷聯系起來，但了解流產的遺傳基礎將是非常重要的，”Leone說。“這將是基因突變，胎盤功能和發育之間的**個聯系。”

國家癌癥研究所，國家科學基金會，皮尤慈善信托基金會和白血病和淋巴瘤協會提供的資金支持了這項研究。