揭示先天免疫系統介導的HIV納米顆粒免疫原靶向生發中心機制

免疫系統能夠識別納米和微米大小的顆粒（比如病毒和細菌）并對它們作出反應。納米顆粒經輸入淋巴被運送到淋巴組織中，經內化和加工后用于樹突細胞的抗原呈遞，并且通過B細胞受體（BCR）的結合激活B細胞。免疫識別的這些特征促進人們將納米顆粒抗原用于許可的疫苗中，比如HPV疫苗和乙肝病毒疫苗，并且在開發新疫苗時促進人們設計納米顆粒形式的免疫原。對HIV病毒而言，來自臨床前動物模型的證據表明相比于單體抗原，納米顆粒HIV免疫原能夠更加高效地激活低親和力的生殖系前體B細胞，促進增強的濾泡輔助T細胞（follicular helper T cell, Tfh）誘導和生發中心反應，并且促進誘導中和抗體反應。然而，人們對這種適應性免疫受到免疫原的物理形式影響的機制仍然知之甚少。

在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院等多家研究機構的研究人員比較了兩種不同的發生高度糖基化的HIV抗原---一種源自gp120的小蛋白和一種較大的保持穩定的包膜蛋白（Env）三聚體---在以蛋白納米顆粒形式或者以游離形式存在時在初次免疫后的命運。不同于單體抗原的是，納米顆粒抗原被快速地運送到濾泡樹突細胞（follicular dendritic cell, FDC）網絡，隨后以依賴于補體、甘露糖結合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）和免疫原聚糖（immunogen glycan）的形式聚集在生發中心。相關研究結果于2018年12月20日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Innate immune recognition of glycans targets HIV nanoparticle immunogens to germinal centers”。論文通訊作者為麻省理工學院的Darrell J. Irvine和斯克里普斯研究所的William R. Schief。

這些研究人員隨后發現在缺乏MBL的小鼠中，免疫原不能定位到FDC細胞中或者讓免疫原去糖基化都會顯著地影響抗體反應。

這些研究發現揭示出糖基化的納米顆粒抗原觸發MBL介導的先天免疫識別機制，從而導致它們以依賴于補體的形式轉運到FDC細胞中，并且隨后在體內的生發中心聚集。這種靶向轉運與增強的抗體反應相關聯，這表明調整免疫原糖基化可能是設計未來的納米顆粒疫苗或免疫調節劑的關鍵標準，并且為在抗體事先不存在的情形下免疫原如何定位到FDC細胞中提供了一種解釋。這些結果在HIV疫苗開發的背景下尤其令人關注，這是因為在現存的HIV疫苗開發過程中，致密的HIV包膜“聚糖屏障（glycan shield）”通常被視為實現高效的抗體反應的障礙。