SSBP4基因是調控長壽家系線粒體DNA拷貝數遺傳的關鍵因素

海南人長壽的秘訣是什么?中國科學院昆明動物研究所和海南醫學院的研究人員聯合展開了研究。他們最近發表在Genome Research上的研究認為，自噬-溶酶體功能增強可能是人類健康長壽的秘訣之一，而且這一長壽機制還可以在一定程度上遺傳給后代。

海南素有“世界長壽島”之稱，據海南省衛生健康委發布的報告，截至2018年3月8日，海南全省健在的百歲老人有1565名，平均每10萬人中健在的百歲及以上老人有17.13人，遠遠超過聯合國規定的“長壽之鄉”的標準。那這種長壽成因能在科學上找到根據嗎?

自噬延緩衰老

為此，中國科學院昆明動物研究所和海南醫學院的研究人員對171名海南百歲老人和近親進行了RNA測序分析，其中包括海南76位百歲老人，54位百歲老人的子一代以及41位百歲老人子一代的配偶，對他們的外周血白細胞轉錄組數據進行了分析，發現百歲老人的自噬-溶酶體通路基因表達上調。

該研究團隊選擇了四個自噬-溶酶體通路的基因，分別為CTSB、ATP6V0C、ATG4D以及WIPI1，在人胚肺成纖維細胞IMR-90中進行基因的過表達實驗，發現這4個基因的高表達可以增強細胞的自噬功能，并延緩細胞衰老。

另外，研究人員還對果蠅的Atg18a基因進行了過表達，該基因與人類的WIPI1是同源基因，Atg18a表達的提升可以顯著延長果蠅壽命。因此，研究人員認為組學分析、細胞和果蠅的實驗，都反應了自噬-溶酶體信號通路功能增強可能有助于人類健康壽命的延長。

自噬是一個涉及細胞自身結構通過溶酶體機制被分解的過程，它能夠幫助細胞產物在合成、降解以及循環三個過程中保持一個平衡狀態。從字面來看，就是“自己吃自己”，動物細胞是一個三層結構，最外面是細胞膜，中間是細胞質，細胞核被包裹在最里面。大部分功能性細胞器和生物分子懸浮在細胞質中，很多細胞活動都在細胞質中進行。由于生理生化反應很多且很復雜，經常會產生大量殘渣，致使細胞活動受到影響甚至停滯。在這種情況下，自噬作用顯得非常重要，它能夠清除細胞質中的代謝殘渣，恢復正常的細胞活動。簡單地說，自噬是一套回收再利用的系統。2016年，因為“對細胞自噬機制的發現”，日本科學家大隅良典獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

如果能夠按照需要開啟自噬功能不僅能延緩衰老，還有可能治愈疾病，但是自噬功能要如何開啟呢?劍橋大學的分子神經遺傳學教授David Rubinsztein稱在小鼠中的研究表明，使用基因編輯工具、藥物、禁食能夠激發細胞的自噬作用，而在此種情況下，實驗鼠的壽命更長。在老鼠身上，能夠看到24小時禁食能促進體內細胞的自噬作用，在個別部位更快，比如肝臟。雖然適當的禁食是有效的，但是并不知道為了獲得細胞自噬帶來的好處，人體需要禁食多長時間。David Rubinsztein表示，目前關于禁食是如何觸發人類體內的細胞自噬作用還沒有結論。

論文的**作者、中國科學院昆明動物研究所的肖富輝提出，通過饑餓誘導的方法可以增強自噬-溶酶體功能。他撰文指出，“當我們處于饑餓狀態時，機體會自動激發體內的自噬-溶酶體系統”，把在衰老過程中產生的損傷和有害物質消化掉，并利用降解產生的物質進行代謝利用，釋放出能量維持機體生存。”不過，他也提醒，可不能為了健康長壽而不吃飯，保證生物體必需的營養成分的情況下，限制攝入的總熱量是一種不錯的選擇。

線粒體與長壽

此次發表在Genome Research上的研究，并不是**針對海南長壽老人的研究。據新華每日電訊報道，該研究團隊曾經發現：長壽老人的能量代謝狀況要顯著優于普通老人。2016年，中科院昆明動物研究所團隊發表在《衰老神經生物學》上的文章顯示，海南長壽老人的線粒體DNA拷貝數水平顯著高于普通老年人群，研究人員認為，線粒體功能的維持可能是百歲老人保持健康，并能夠長壽的關鍵。研究人員采集了海南省澄邁縣60余個長壽家系共206個家庭成員的血液樣本，分析其血液白細胞線粒體DNA，發現長壽者子代的線粒體拷貝數水平要顯著高于同齡人，而且與親代的線粒體DNA拷貝數高度相關。此后，研究人員對長壽家系人群的轉錄組測序信息進行分析，發現SSBP4基因是調控長壽家系線粒體DNA拷貝數遺傳的關鍵因素。