一個(gè)新鑒定出的Th17細(xì)胞亞群或是抵抗慢性炎癥性疾病的關(guān)鍵

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員鑒定出輔助性T細(xì)胞的一個(gè)亞群，這可能有助于人們重新認(rèn)識(shí)和治療慢性的衰弱性炎癥性疾病。相關(guān)研究結(jié)果于2018年12月19日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Metabolic heterogeneity underlies reciprocal fates of TH17 cell stemness and plasticity”。

這項(xiàng)研究著重關(guān)注一類稱為Th17的輔助性T細(xì)胞。Th17細(xì)胞有助于發(fā)起抵抗真菌感染和其他威脅的免疫反應(yīng)。這些細(xì)胞也能夠促進(jìn)多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中的破壞性炎癥。

眾所周知，Th17細(xì)胞具有功能適應(yīng)性（可塑性），但是這種協(xié)助調(diào)節(jié)它們的可塑性的機(jī)制仍然是不清楚的。

如今，在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員鑒定出Th17細(xì)胞中的一個(gè)新的亞群，它在功能和代謝上不同于與慢性炎癥相關(guān)的Th17細(xì)胞。他們報(bào)道這兩個(gè)Th17細(xì)胞亞群表達(dá)獨(dú)特的調(diào)節(jié)不同基因活性的轉(zhuǎn)錄因子。他們證實(shí)基因表達(dá)和細(xì)胞功能部分上是由代謝調(diào)節(jié)的。

代謝活性調(diào)節(jié)基因表達(dá)

這項(xiàng)新的研究建立在Chi及其同事們之前的研究結(jié)果之上。他們之前的研究強(qiáng)調(diào)了蛋白復(fù)合物mTORC1和代謝活性作為T細(xì)胞活化和發(fā)揮功能的重要調(diào)節(jié)因子。mTORC1通過(guò)協(xié)調(diào)細(xì)胞代謝和轉(zhuǎn)錄來(lái)協(xié)助調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員使用人類多發(fā)性硬化癥的小鼠模型和系統(tǒng)生物學(xué)工具，包括單細(xì)胞RNA測(cè)序和全基因組染色質(zhì)可及性測(cè)定，進(jìn)而證實(shí)代謝活性和mTORC1在調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要的作用。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)在Th17細(xì)胞中，破壞它們的mTORC1功能或者降低代謝活性會(huì)改變基因表達(dá)，從而有利于轉(zhuǎn)錄因子TCF-1的表達(dá)。TCF-1啟動(dòng)與造血干細(xì)胞相關(guān)的基因表達(dá)。造血干細(xì)胞是未成熟的細(xì)胞，能夠分化為具有更多特定功能的細(xì)胞。增加TCF-1表達(dá)導(dǎo)致Th17細(xì)胞更加類似于干細(xì)胞（stem-like）并且保持在靜止?fàn)顟B(tài)。

相反之下，Th17細(xì)胞中較高的代謝活性有利于表達(dá)一種不同的轉(zhuǎn)錄因子：T-bet。T-bet與干擾素γ水平升高有關(guān)，其中干擾素γ促進(jìn)炎癥產(chǎn)生，由另一種類型的稱為Th1細(xì)胞的輔助性細(xì)胞表達(dá)。

科學(xué)家們已知道像Th1細(xì)胞一樣發(fā)揮作用的Th17細(xì)胞是多發(fā)性硬化癥等慢性炎癥性疾病的一種特征。這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)破壞mTORC1或代謝活性可在實(shí)驗(yàn)室里阻斷Th17細(xì)胞中的Th1樣特征以及小鼠體內(nèi)的神經(jīng)炎癥。

臨床希望

當(dāng)前，這些研究人員正在開展研究以便確定這個(gè)新鑒定出的Th細(xì)胞亞群，即具有TCF-1表達(dá)和干細(xì)胞樣特征的Th17細(xì)胞，是否通過(guò)充當(dāng)可用于再供應(yīng)促進(jìn)炎癥的Th17細(xì)胞的細(xì)胞庫(kù)來(lái)促進(jìn)促進(jìn)炎性疾病產(chǎn)生。Chi說(shuō)，“發(fā)現(xiàn)一個(gè)干細(xì)胞樣Th17細(xì)胞亞群可能為治療慢性炎癥性疾病開辟了新的治療途徑。”