鑒別出與致死性肺癌療法耐藥性相關的關鍵酶類

近日，一項刊登在國際雜志Cancer Cell上的研究報告中，來自德克薩斯大學MD Anderson癌癥研究中心的科學家們通過對表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者進行研究，鑒別出了一種特殊酶類與癌癥形成及對療法耐受性直接相關，研究人員認為，現有的兩種療法對這種致死性常見肺癌或許具有一定的治療效果，但這種肺癌常常會在患者治療一年內發生復發。

本文研究中，研究者揭示了NSCLC腫瘤中所發現的名為PKCδ的蛋白激酶C和EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）標準化療法之間的特殊關系，基于對小鼠和人類組織樣本進行研究，這種關聯或許就能幫助PKCδ降低TKIs預防癌癥形成的能力。目前在美國每年大約會有16萬人會被診斷為NSCLC，而且大約有1.5萬人會出現攜帶EGFR突變的癌癥轉移疾病。

研究者Mien-Chie Hung博士表示，目前研究人員在EGFR突變的非小細胞肺癌中鑒別出了能對EGFR TKIs療法產生耐受性的多種方法，對療法的耐受性一直是癌癥研究人員所面對的巨大挑戰，本文研究中我們發現，PKCδ或能作為一種常見的介導子，其能共享多種方法來對EGFR TKIs療法產生耐受性，而且明顯抑制PKCδ能夠促進EGFR TKIs加速攜帶EGFR突變的耐藥性腫瘤的萎縮。

EGFR屬于受體酪氨酸激酶（RTKs）家族的蛋白，其常常會在NSCLC中發生頻繁突變，從而誘發細胞損傷，包括增強細胞生長、腫瘤形成和轉移等，TKIs能夠干擾EGFR的細胞信號并抑制腫瘤的發育；然而在治療腫瘤時最終會因多種機制讓腫瘤對療法產生耐受性，其中一種機制就是腫瘤的異質性耐藥性，其包括EGFR的額外突變和其它RTKs的過量表達等。

如今研究人員開發出了能夠靶向作用特殊耐藥性機制的新一代TKIs，其能夠幫助多存活幾個月，但患者的疾病任然會發生復發，而且最終并無療法選擇；為了克服腫瘤的異質性耐藥性發生，研究人員就必須鑒別出常見的介導子，阻斷該介導子的功能或許就有望幫助研究人員開發出抵御腫瘤耐藥性的新型機制。

如今研究人員在攜帶腫瘤的小鼠和人類組織樣本中發現PKCδ會高水平激活，這也就表明，PKCδ對于TKI耐藥性的產生非常有必要，而且其與患者接受TKI療法后無進展生存期惡化直接相關。研究者發現，在小鼠中使用的一種療法組合：吉非替尼和藥物sotrastaurin組合，似乎能有效作為一種潛在療法來治療EGFR突變的NSCLC TKI耐藥，吉非替尼是一種FDA批準用于治療EGFR突變的NSCLC的TKI，而藥物sotrastaurin在臨床中被批準用于治療癌癥和其它疾病。

最后研究者Hung說道，吉非替尼目前已經獲得了批準用于治療NSCLC患者，而且sotrastaurin也正在進行臨床研究，兩種藥物組合研究目前正在進行臨床測試，尤其是針對產生TKI耐藥性的腫瘤，來自新型臨床研究所得到的結果有望治療那些對當前療法沒有反應的患者。