鑒別出與致死性肺癌療法耐藥性相關(guān)的關(guān)鍵酶類

近日，一項刊登在國際雜志Cancer Cell上的研究報告中，來自德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥研究中心的科學(xué)家們通過對表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行研究，鑒別出了一種特殊酶類與癌癥形成及對療法耐受性直接相關(guān)，研究人員認(rèn)為，現(xiàn)有的兩種療法對這種致死性常見肺癌或許具有一定的治療效果，但這種肺癌常常會在患者治療一年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)。

本文研究中，研究者揭示了NSCLC腫瘤中所發(fā)現(xiàn)的名為PKCδ的蛋白激酶C和EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）標(biāo)準(zhǔn)化療法之間的特殊關(guān)系，基于對小鼠和人類組織樣本進(jìn)行研究，這種關(guān)聯(lián)或許就能幫助PKCδ降低TKIs預(yù)防癌癥形成的能力。目前在美國每年大約會有16萬人會被診斷為NSCLC，而且大約有1.5萬人會出現(xiàn)攜帶EGFR突變的癌癥轉(zhuǎn)移疾病。

研究者M(jìn)ien-Chie Hung博士表示，目前研究人員在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中鑒別出了能對EGFR TKIs療法產(chǎn)生耐受性的多種方法，對療法的耐受性一直是癌癥研究人員所面對的巨大挑戰(zhàn)，本文研究中我們發(fā)現(xiàn)，PKCδ或能作為一種常見的介導(dǎo)子，其能共享多種方法來對EGFR TKIs療法產(chǎn)生耐受性，而且明顯抑制PKCδ能夠促進(jìn)EGFR TKIs加速攜帶EGFR突變的耐藥性腫瘤的萎縮。

EGFR屬于受體酪氨酸激酶（RTKs）家族的蛋白，其常常會在NSCLC中發(fā)生頻繁突變，從而誘發(fā)細(xì)胞損傷，包括增強(qiáng)細(xì)胞生長、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移等，TKIs能夠干擾EGFR的細(xì)胞信號并抑制腫瘤的發(fā)育；然而在治療腫瘤時最終會因多種機(jī)制讓腫瘤對療法產(chǎn)生耐受性，其中一種機(jī)制就是腫瘤的異質(zhì)性耐藥性，其包括EGFR的額外突變和其它RTKs的過量表達(dá)等。

如今研究人員開發(fā)出了能夠靶向作用特殊耐藥性機(jī)制的新一代TKIs，其能夠幫助多存活幾個月，但患者的疾病任然會發(fā)生復(fù)發(fā)，而且最終并無療法選擇；為了克服腫瘤的異質(zhì)性耐藥性發(fā)生，研究人員就必須鑒別出常見的介導(dǎo)子，阻斷該介導(dǎo)子的功能或許就有望幫助研究人員開發(fā)出抵御腫瘤耐藥性的新型機(jī)制。

如今研究人員在攜帶腫瘤的小鼠和人類組織樣本中發(fā)現(xiàn)PKCδ會高水平激活，這也就表明，PKCδ對于TKI耐藥性的產(chǎn)生非常有必要，而且其與患者接受TKI療法后無進(jìn)展生存期惡化直接相關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠中使用的一種療法組合：吉非替尼和藥物sotrastaurin組合，似乎能有效作為一種潛在療法來治療EGFR突變的NSCLC TKI耐藥，吉非替尼是一種FDA批準(zhǔn)用于治療EGFR突變的NSCLC的TKI，而藥物sotrastaurin在臨床中被批準(zhǔn)用于治療癌癥和其它疾病。

最后研究者Hung說道，吉非替尼目前已經(jīng)獲得了批準(zhǔn)用于治療NSCLC患者，而且sotrastaurin也正在進(jìn)行臨床研究，兩種藥物組合研究目前正在進(jìn)行臨床測試，尤其是針對產(chǎn)生TKI耐藥性的腫瘤，來自新型臨床研究所得到的結(jié)果有望治療那些對當(dāng)前療法沒有反應(yīng)的患者。