大麻如何在使用遺傳易感小鼠的研究中損害青少年大腦

約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)研究人員在研究一種與嚴(yán)重的人類精神疾病有關(guān)的基因版本的青少年小鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種可能的解釋，即大麻可能如何損害一些人類青少年的大腦。

研究人員在一份將于2019年出版的“生物精神病學(xué)”雜志上發(fā)表的一份報(bào)告中表示，他們發(fā)現(xiàn)，暴露會(huì)增加青少年小鼠特定類型腦細(xì)胞的炎癥，這種小鼠攜帶與精神分裂癥，雙相情感障礙有關(guān)的罕見基因突變。和其他主要的精神疾病。在一個(gè)概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，研究人員然后使用非甾體抗炎藥NS398來抑制大腦中的罐誘導(dǎo)的炎癥。研究人員報(bào)告說，他們能夠預(yù)防大麻對(duì)大鼠的腦損傷，這些小鼠似乎對(duì)遺傳上的有害影響很敏感。

“我們在老鼠體內(nèi)看到的炎癥很可能在許多吸食大麻的人身上被激活，但我們的結(jié)果可能有助于解釋為什么以及如何使某些老鼠和某些人在遺傳上傾向于經(jīng)歷增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)和腦損傷，”Mikhail“Misha”Pletnikov說。 ，醫(yī)學(xué)博士，博士，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)和行為科學(xué)教授。

“現(xiàn)在大麻正朝著廣泛的合法化和娛樂用途方向發(fā)展，重要的是要了解為什么它對(duì)每個(gè)人都沒有害處，”Atsushi Kamiya博士說，他是這項(xiàng)研究的共同資深作者，副教授。約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的精神病學(xué)和行為科學(xué)。“還有很多我們不知道鍋具體如何影響大腦。”

Pletnikov說，雖然必須進(jìn)行更多研究以確定他們的研究結(jié)果是否適用于人類，但已經(jīng)清楚的是，大麻的使用與持久的認(rèn)知問題有關(guān)，但只有一部分人在青春期使用過壺。科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)是確定可能增加大麻不利影響的風(fēng)險(xiǎn)因素。Pletnikov說，掌握這些信息可以帶來有效的預(yù)防策略。研究人員選擇嘗試一種精神疾病的小鼠模型，這種疾病攜帶最初在蘇格蘭家庭中發(fā)現(xiàn)的DISC1基因突變，其中許多成員被診斷患有精神分裂癥。 ，雙相情感障礙和重度抑郁癥。

研究人員使用的小鼠在他們的大腦中制造了錯(cuò)誤的DISC1蛋白。當(dāng)小鼠大約30天大，嚙齒動(dòng)物相當(dāng)于青少年時(shí)，研究人員給他們注射了8毫克/千克D9-四氫大麻酚(THC) - 大麻中的活性化學(xué)物質(zhì)，負(fù)責(zé)感覺很高 - 每天三天，有點(diǎn)模仿青春期每日吸煙的風(fēng)險(xiǎn)。

然后研究人員停止THC暴露三周，然后測試小鼠的行為和認(rèn)知缺陷。

“從本質(zhì)上講，我們讓他們像青少年一樣享受他們的樂趣，然后讓他們有足夠的時(shí)間度過他們的青年時(shí)期，或者從人類的角度來看人們到了20多歲的時(shí)候，他們過著成年的生活并且可能開始注意到認(rèn)知問題，” Pletnikov。

小鼠喜歡探索以前未訪問的地方或新物體，但更少檢查熟悉的地方或物體，建議老鼠有識(shí)別記憶。出于這個(gè)原因，研究人員經(jīng)常使用Y迷宮測試或新的物體識(shí)別測試來評(píng)估小鼠的識(shí)別記憶。在Y迷宮測試中，形狀像字母“Y”的迷宮最初暴露于兩個(gè)張開的臂和一個(gè)被阻擋的臂。之后，當(dāng)先前被阻擋的手臂可以接近時(shí)，與之前訪問過的手臂相比，對(duì)照小鼠在之前被阻擋的手臂上花費(fèi)的時(shí)間更長。在新的物體識(shí)別測試中，小鼠最初呈現(xiàn)兩個(gè)相同的物體;之后，其中一個(gè)對(duì)象被替換為新對(duì)象。與熟悉的對(duì)象相比，對(duì)照鼠標(biāo)花費(fèi)了更多的時(shí)間來探索新對(duì)象。在兩個(gè)測試中，對(duì)照小鼠表現(xiàn)出良好的識(shí)別記憶相比之下，暴露于THC的雄性DISC1小鼠顯示出缺乏識(shí)別記憶，因?yàn)樗麄兲讲榱讼惹氨蛔钃醯腨迷宮臂和新物體，就像他們檢查熟悉的手臂和物體一樣。

研究人員表示，這表明暴露于大麻的DISC1小鼠的識(shí)別記憶較差。THC對(duì)雌性DISC1小鼠識(shí)別記憶的影響不如雄性DISC1小鼠深，因此研究人員選擇將重點(diǎn)放在雄性小鼠身上進(jìn)行剩余實(shí)驗(yàn)。

“在人們看來，女性在青少年時(shí)期吸食大麻的認(rèn)知效果似乎比男性更持久，這是我們目前無法解釋的差異，”Pletnikov說。

為了找出哪些特定的腦細(xì)胞可能更多地負(fù)責(zé)介導(dǎo)THC的損傷，研究人員隨后對(duì)他們的小鼠進(jìn)行基因工程改造，使突變DISC1僅在發(fā)送電反應(yīng)和編碼記憶的神經(jīng)元中打開，或僅在星形膠質(zhì)細(xì)胞中打開，“幫助者“為神經(jīng)元提供支持和保護(hù)的腦細(xì)胞。

然后他們將青春期的兩組小鼠暴露于THC，如前所述(連續(xù)三周，然后關(guān)閉三周)，并再次對(duì)識(shí)別記憶進(jìn)行相同的測試。他們發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的突變DISC1開啟時(shí)，小鼠才會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知問題。

然后，為了看看DISC1在這些星形膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)生了什么錯(cuò)誤以改善盆栽引起的認(rèn)知問題，研究人員研究了與DISC1小鼠相比，暴露于THC后具有突變DISC1的小鼠腦中哪些基因變得或多或少變得活躍。沒有暴露于THC的THC暴露或?qū)φ招∈蟆Ｋ麄兇_定了56個(gè)與炎癥相關(guān)的基因，這些基因在暴露于THC的突變DISC1小鼠的大腦中特異性地開啟。

為了觀察遏制腦部炎癥是否可以預(yù)防暴露于THC的DISC1突變小鼠的記憶問題，研究人員使用了一種抗炎藥物。

青春期突變DISC1小鼠在每日注射THC前30分鐘給予抗炎藥物NS398。Pletnikov說，當(dāng)老鼠進(jìn)行老齡化和測試時(shí)，他們在認(rèn)知測試中沒有記憶問題。

“如果我們的結(jié)果適用于人們，他們建議我們可以開發(fā)更安全的抗炎治療，以防止大麻使用的長期后果，”Pletnikov說。Kamiya補(bǔ)充說，能夠識(shí)別那些易感并阻止他們參加大麻使用的人是保護(hù)青少年記憶的另一種選擇。

至于未來的工作，Pletnikov和Kamiya的實(shí)驗(yàn)室正在合作，利用其他動(dòng)物模型擴(kuò)展這些研究，以確定各種遺傳脆弱性如何在大麻對(duì)發(fā)育中的大腦的影響中發(fā)揮作用。