新研究揭示精神分裂癥的發(fā)生機(jī)制

盡管進(jìn)行了廣泛的研究工作，我們對(duì)精神分裂癥這一腦部疾病的了解仍然很缺乏。通過(guò)研究腦細(xì)胞表面的受體感知刺激因子的過(guò)程能夠幫助我們得到有效的信息。但是，在之前的精神分裂癥研究中，研究人員往往在非常年輕的小鼠中進(jìn)行遺傳操縱腦細(xì)胞受體。相反地，精神分裂癥則通常影響成年人。

在最近一期的《PNAS》雜志上，作者提出年輕老鼠的基因修飾工作是否會(huì)妨礙他們大腦本身的發(fā)育，從而導(dǎo)致類(lèi)似精神分裂癥的癥狀？或者，他們的腦細(xì)胞是否在成年期難以正常交流。

在這項(xiàng)新研究中，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系的研究人員一起探究了一種腦細(xì)胞受體--ErbB4（成人精神分裂癥患者大腦中該受體的表達(dá)水平發(fā)生了改變）。 ErbB4有助于維持大腦中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的含量，從而可以防止腦細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)并控制恐懼和焦慮情緒的發(fā)生。研究人員之前已經(jīng)證明，ErbB4突變會(huì)改變腦細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)，導(dǎo)致小鼠精神分裂癥狀。

“當(dāng)ErbB4早期在小鼠中發(fā)生突變時(shí)，它會(huì)損害大腦回路。它還會(huì)損害成年動(dòng)物的GABA傳播，導(dǎo)致精神分裂癥狀，”作者說(shuō)到：“但之前的模型無(wú)法區(qū)分這一缺陷來(lái)自年輕小鼠大腦的異常發(fā)育，還是后來(lái)發(fā)生的交流異常。”這一新研究表明，精神分裂癥癥狀來(lái)自于成年期腦細(xì)胞相互交流的紊亂，無(wú)論它們是否完全發(fā)育。

為了找到他們的答案，Mei的團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因工程設(shè)計(jì)了兩種新的精神分裂癥小鼠模型。在**篇研究中，研究人員用一種化學(xué)物質(zhì)處理小鼠，這種化學(xué)物質(zhì)可以“關(guān)閉”編碼ErbB4的基因。 “使用可誘導(dǎo)的敲除小鼠模型，我們只在成年動(dòng)物中敲除ErbB4，并證明這會(huì)造成神經(jīng)系統(tǒng)的異常。”作者說(shuō)到。該實(shí)驗(yàn)表明成年小鼠的精神分裂癥狀與腦細(xì)胞發(fā)育異常無(wú)關(guān)。

在第二個(gè)小鼠模型中，作者首先在年幼小鼠中缺失受體，并阻礙了腦細(xì)胞的發(fā)育。之后，研究人員使用相同的遺傳開(kāi)關(guān)在成年期“開(kāi)啟”ErbB4 “在恢復(fù)小鼠中，ErbB4在發(fā)育過(guò)程中已經(jīng)缺失，因此小鼠的腦回路必然受損。然而，當(dāng)ErbB4再次恢復(fù)時(shí)，小鼠的行為得到了明顯的緩解”作者說(shuō)到。即使腦細(xì)胞發(fā)育不全的顯現(xiàn)仍存在， ErbB4的恢復(fù)仍可緩解精神分裂癥癥狀。

Mei的研究小組發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)ErbB4受體減少了活動(dòng)過(guò)度，并使成年小鼠的恐懼反應(yīng)正常化。 “ErbB4是精神分裂癥的危險(xiǎn)因素，”梅說(shuō)。 “這項(xiàng)研究表明糾正ErbB4信號(hào)可能對(duì)相關(guān)患者具有治療作用。”

兩種小鼠模型的結(jié)果證實(shí)，ErbB4對(duì)于成年期間腦細(xì)胞的通信至關(guān)重要。細(xì)微差別可能導(dǎo)致新的治療方法旨在改善與ErbB4受體相關(guān)的腦細(xì)胞信號(hào)。特別是，改善GABA神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)腦細(xì)胞活性的治療方法。