干細胞修復損傷的記憶從從何而來

科學家發現，干細胞似乎能記住曾經發生的損傷，從而改善未來的修復過程。當這個機制出現問題時，就會發生慢性炎癥。

能幫助組織從損傷中恢復的干細胞一直被認為是發育中的“萬能細胞”。最近的研究表明，它們還可能會以某種方式儲存過去的攻擊記憶，以便在未來促進更有效的治療。

1 干細胞不只是細胞工廠

干細胞是一種具有再生和分化能力的細胞，以補充身體其他類型細胞而聞名。然而，新的研究發現：干細胞可能有一種額外的新能力——緩存人體既往損傷及炎癥的記憶。

科學家在對皮膚、腸道和呼吸道的研究中發現，干細胞常常與免疫系統合作，利用這些記憶改善組織對再次遭遇損傷和致病性攻擊的反應。

紐約大學的免疫學家 Shruti Naik 研究了皮膚和其他組織的這種記憶效應，她說：“我們開始意識到干細胞并不僅僅可以生成組織，而且還具備敏銳的環境感知和反應能力。”但當這種能力出現問題時，它們可能會引發一系列與慢性炎癥有關的健康問題，比如嚴重過敏反應和自身炎癥性疾病。（這也許是干細胞能被用于治療免疫疾病的部分原因？）

人體中大多數組織都含有一些長期存活的干細胞，可以根據需要分裂和分化成各種類型的細胞。例如，皮膚中的干細胞可以分化成可以產生色素或角蛋白的細胞譜系，或者分化為汗腺細胞，甚至是分化為保持皮膚延展性的彈性細胞。

“細胞工廠”似乎是干細胞的主要職責。而現在，另一種思路開始浮現。

2 干細胞可以記錄損傷

今年8月，波士頓地區的研究人員在《自然》雜志上發表的一篇文章為干細胞具有記憶能力提供了新證據，也是**在人類中發現這種現象。

為什么有些人會對空氣中的灰塵、花粉等物質產生慢性過敏？大多數人接觸這些過敏原只會產生類似感冒的輕微癥狀；但是大約有12%的人會發生嚴重反應，甚至持續整年，嚴重可導致鼻息肉。

單細胞測序先驅 Alex Shalek 和免疫學家 Jose Ordovas-Montanes 開始著手研究這個問題。這項工作是研究小組在更大范圍內探索慢性炎癥疾病(如哮喘和炎癥性腸病)的**步。

在慢性炎癥疾病中，即使清除了過敏原，免疫系統仍會繼續發起不必要的攻擊。這些類型的自身炎癥性疾病一直被認為和免疫系統有關，認為免疫系統反應過度。而波士頓的研究小組懷疑可是是組織本身的問題。

他們首先從慢性鼻竇炎患者的鼻腔提取細胞，并與對照組健康細胞進行比較。從20個不同的人那里收集了6萬個細胞后，他們從單個細胞中提取RNA分子并進行測序，確定哪些基因是活躍的。在鼻竇炎患者的干細胞中，他們發現許多活性基因與過敏性炎癥有關，這些基因是IL-4和IL-13兩種免疫介質的靶點。它們通常是小分子，在T,B淋巴細胞中傳遞信息。

事實上，靶向基因在干細胞中活躍，說明了干細胞與免疫系統可以直接進行溝通。研究人員預感這種交流可能會對慢性病產生影響，于是開始了進一步的實驗。

研究者逐漸意識到：這些干細胞并不僅是來分化生成組織的，它們還有其他的職責。

他們從過敏患者的呼吸道中提取細胞，在培養液中培養約5周，然后對其基因活性進行分析。他們發現，盡管灰塵和花粉等過敏因素不存在了，但與過敏性炎癥有關的基因仍然活躍。此外，研究人員還描述了很多這種細胞仿佛“卡”在了一種不完全成熟的狀態。

干細胞內在免疫和炎癥記憶模式

Shalek分析認為，這一結果表明干細胞可能會將記憶傳遞給下一代細胞，并在細胞傳代中永遠保存下去。這一過程讓我們用免疫系統原理的思路進行比較：B細胞和T細胞利用它們以前感染的抗原，可以更有效地抵御下一次一次相同抗原的感染。同樣，干細胞也會保留過去損傷的特性，以便在下次受傷時加強愈合傷口的能力。但對于過敏患者來說，這種記憶特性顯然會造成麻煩。它可以讓干細胞**地向免疫系統發出過敏原存在的信號，生成一個促進炎癥和息肉的反饋回路。

Shalek說，了解哪些細胞是“不良分子”，以及這些分子對過敏原的反應如何在組織中傳播，應該可以獲得很多干預過敏的治療手段。在研究中，他們測試了阻斷IL-4和IL-13的抗體對鼻息肉患者的干細胞和分泌細胞的影響。結果表明，與健康組織相關的基因表達得到了實質性的恢復，這是朝著新的治療方法發展邁出的堅實一步。

3 干細胞與免疫細胞間的交互

冷泉港實驗室的免疫學家Semir Beyaz說:“這開創了一個新模式，我們不僅關注這些細胞的自我更新潛能，還關注它們與周圍環境潛在的相互作用。”

雖然Beyaz沒有參與這項研究，但他在對腸道的研究取得了類似的結果：他在2016年《自然》雜志發表的一篇論文中指出，相對于低脂飲食的小鼠，高脂飲食小鼠的腸道會產生更多的類干細胞樣的細胞。這種細胞不傾向于分化成功能細胞，而是高速分裂增加其數量，這種變化與癌癥等疾病有關。

Naik說：“從功能上講，我們知道細胞是可以被調節的。免疫學家開始了解免疫反應是發生在組織中，而組織對此的反應方式是在干細胞水平上。”

幾年前，Naik與其他干細胞生物學家合作，觀察了早期損傷和炎癥對小鼠傷口愈合的影響，希望了解炎癥是否會影響干細胞。正如他們在2017年發表在《自然》雜志上的論文中描述的那樣，如果小鼠某塊皮膚發炎并愈合，那么當這個部位再次損傷后，傷口愈合的速度會是原來的2.5倍，這種能力可能持續6個月。

Naik解釋說，在這個實驗中的干細胞儲存記憶功能是有益的，因為它可以使細胞的愈合和再生能力更強大。但是，正如Shalek, Barrett和Ordovas-Montanes所觀察到的，這個特性也有不良的一面：這些細胞也會記住那些不良行為。

干細胞是如何儲存記憶的機制還不得而知；在過敏和傷口愈合的研究中，這種機制可能涉及到DNA修飾，使某些基因被激活。Naik發現，兩次受傷的小鼠皮膚干細胞中的DNA包含許多疏松的片段，這意味著基因活性增強，其中一些開放區域在炎癥結束后很長一段時間內都被保留了下來。

Naik和她的同事們最近在《細胞》雜志上發表的一篇綜述論文中談到，在許多組織中，干細胞與免疫系統可以通過化學物質進行“對話”，雙方以及其他類型的細胞都將其信息匯集起來，最有效地應對不斷變化的外部環境。

無論這些對話的細節是什么，所有的證據都表明，干細胞通過保存一些“聊天記錄”，在幫助機體可以更適應外部環境方面發揮著核心作用。

干細胞與免疫細胞之間的交互

Naik說，組織從它的過往中學習經驗，這很有意義。這樣它就可以避免每次都要從頭開始。