抑制谷氨酰胺代謝可改善CAR-T細(xì)胞免疫療法的療效

美國范德堡大學(xué)免疫生物學(xué)教授Jeffrey Rathmell博士和他的同事們之前已證實(shí)細(xì)胞燃料葡萄糖在促進(jìn)炎癥和清除病原體的T細(xì)胞的活化和功能中起著重要的作用。

在一項(xiàng)新的研究中，Rathmell團(tuán)隊將他們的注意力轉(zhuǎn)向另一種主要的燃料：谷氨酰胺。他們證實(shí)谷氨酰胺會啟動一種代謝信號通路，這種通道促進(jìn)一些T細(xì)胞發(fā)揮功能，并且抑制其他的T細(xì)胞發(fā)揮功能。相關(guān)研究結(jié)果于2018年11月1日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism”。

這些研究人員原本期待抑制谷氨酰胺代謝就像阻斷葡萄糖代謝那樣阻止T細(xì)胞的活化和功能。他們使用一種藥物抑制谷氨酰胺代謝**步中的谷氨酰胺酶（glutaminase）。他們還研究了谷氨酰胺酶編碼基因遭到靶向剔除的小鼠。他們吃驚地發(fā)現(xiàn)在這些小鼠中，某些T細(xì)胞---即那些介導(dǎo)抗病毒反應(yīng)和抗癌反應(yīng)的T細(xì)胞---在谷氨酰胺酶活性缺乏的情形下表現(xiàn)得更好。其他的參與炎性疾病和自身免疫疾病的T細(xì)胞表現(xiàn)得比較差。

Rathmell說，這些研究結(jié)果與之前的針對癌細(xì)胞中谷氨酰胺代謝的研究相吻合。Rathmell說，“這種抑制谷氨酰胺酶的化合物在某種腫瘤中有效，在其他腫瘤中不起作用。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是對T細(xì)胞也是這樣的：一些T細(xì)胞需要這種通路，一些T細(xì)胞不需要這種通路。如果我們阻斷這種通路，引發(fā)自身免疫反應(yīng)的T細(xì)胞表現(xiàn)不佳，但是具有抗癌作用的T細(xì)胞表現(xiàn)得更好。”

這些研究人員在過敏性哮喘、炎癥性腸病和慢性移植物抗宿主病的小鼠模型中證實(shí)了清除谷氨酰胺酶活性可阻止炎癥和疾病產(chǎn)生。這種谷氨酰胺酶抑制劑具有顯著的安全性，有望改變用途用于潛在地治療一系列炎性疾病和自身免疫疾病。

為了研究抑制谷氨酰胺酶對介導(dǎo)抗癌反應(yīng)的T細(xì)胞的影響，這些研究人員在接受CAR（嵌合抗原受體）T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）免疫療法的小鼠模型中使用這種谷氨酰胺酶抑制劑。 CAR-T細(xì)胞是經(jīng)過基因改造后特異性地識別癌細(xì)胞的T細(xì)胞，具有癌癥殺傷能力。在這種小鼠模型中，他們發(fā)現(xiàn)接受這種谷氨酰胺酶抑制劑治療能夠增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功能，但是這種增強(qiáng)的功能在一段時候后會丟失。較短地接觸這種谷氨酰胺酶抑制劑可改善CAR-T細(xì)胞的功能，而且CAR-T細(xì)胞能夠持續(xù)存在更長的時間。

Rathmell說，這些研究結(jié)果對當(dāng)前的谷氨酰胺酶抑制劑與稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療藥物聯(lián)用的臨床試驗(yàn)產(chǎn)生重大的影響。

這些研究人員還探究了由谷氨酰胺酶抑制引起的機(jī)制變化，并證實(shí)谷氨酰胺代謝途徑---通常被認(rèn)為僅產(chǎn)生能量---與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)緊密結(jié)合在一起。

Rathmell說，“通過改變這種代謝酶，我們影響了一種直接改變?nèi)旧|(zhì)/基因可訪問性和基因表達(dá)的下游代謝物。作為一種概念，代謝通路就是信號通路的觀點(diǎn)是相對較新的。”