新研究揭示二甲雙胍治療2型糖尿病的新作用機制

幾十年來，二甲雙胍（metformin）一直是治療2型糖尿病的一線藥物，通過抑制肝臟中的葡萄糖產生來降低血糖水平。二甲雙胍還可改善肌肉組織中的葡萄糖攝取和使用。

二甲雙胍對肝臟中的葡萄糖產生的影響很可能是通過線粒體呼吸鏈傳遞的。然而，這種藥物增加肌肉組織中葡萄糖攝取的機制仍然是不清楚的。

如今，在一項新的研究中，芬蘭赫爾辛基大學的Sanna Lehtonen教授及其團隊在細胞培養物和動物模型中證實二甲雙胍直接結合到脂質磷酸酶SHIP2上，降低它的活性。SHIP2活性的降低增加了肌肉細胞中的葡萄糖攝取并減少了足細胞或腎小球上皮細胞中的細胞死亡。相關研究結果于2018年10月15日在線發表在FASEB Journal期刊上，論文標題為“Metformin increases glucose uptake and acts renoprotectively by reducing SHIP2 activity”。

脂質磷酸酶SHIP2抑制胰島素信號通路。之前的研究已通過動物模型證實患有糖尿病的個體在其腎臟、肌肉和脂肪組織中具有升高的SHIP2水平。這降低了組織對胰島素信號作出反應并降低其葡萄糖攝取的能力。升高的SHIP2濃度也增加足細胞的程序性細胞死亡。

除動物模型外，Lehtonen團隊還在研究中使用了患者樣本。他們的分析顯示在未服用二甲雙胍的2型糖尿病患者中，腎臟中的SHIP2活性升高了，此外足細胞丟失是顯著的。在服用二甲雙胍的患者中，腎臟中的SHIP2活性與非糖尿病患者中的一樣，而且足細胞丟失也低于使用其他藥物治療的患者。

Lehtonen說，“我們的研究結果表明脂質磷酸酶SHIP2在調節足細胞中的葡萄糖代謝和細胞死亡中具有重要作用。因此，用二甲雙胍或其他合適的藥物調節SHIP2活性對于控制2型糖尿病尤其是預防相關的糖尿病腎病至關重要。”

了解二甲雙胍的新作用機制有助于開展靶向藥物治療

二甲雙胍的作用機制正在受到積極的研究，這是因為它對身體具有多種影響，這就使得它可能有助于治療除糖尿病之外的疾病。更好地理解它的作用機制還有助于利用這種藥物精確地治療從中受益的患者群體。

Lehtonen說，“通過結合去年春天由Leif Groop教授和Docent Tiinamaija Tuomi發表的研究結果，我的團隊強調了二甲雙胍在治療某些糖尿病患者中的重要性。”

基于2018年3月發表在Lancet Diabetes & Endocrinology期刊上的一項研究，Groop和Tuomi已提出將糖尿病分為五個亞型，其中的一個亞型是嚴重的胰島素抵抗性糖尿病。患有這種類型糖尿病的患者有極高的風險產生糖尿病腎病。Groop和Tuomi估計，這類糖尿病患者將特別受益于二甲雙胍。

Lehtonen團隊獲得的結果支持這一觀點。Lehtonen說，“我們的研究結果證實二甲雙胍可通過抑制SHIP2活性來保護患者免受腎臟損傷。這提供一種新的二甲雙胍直接保護腎臟免受損傷的作用機制。根據近期的一項發現，二甲雙胍通過影響腸道菌群來影響代謝。”

新的適應癥和新的藥物？

鑒定出二甲雙胍的新作用機制可將二甲雙胍的適應癥擴展到除糖尿病之外的癌癥和心血管疾病等疾病，而且在這些領域的研究已經開始了。二甲雙胍還可能有助于調節衰老。

Lehtonen說，“我們的這項新研究強調了SHIP2作為一種藥物靶標的重要性。之前的研究支持這一觀點，不過了解到這種最常見的抗糖尿病藥物精確地通過SHIP2起作用，會促使我們找到比二甲雙胍更有效的新型SHIP2抑制劑。”