我國同濟大學科學家發現cGAS在細胞核中竟促進腫瘤產生

2012年，環GMP-AMP合酶（cyclic GMP–AMP synthase, cGAS）的發現引發了科學探究的風暴，迄今為止，科學家們已針對它發表了500多份研究出版物。在正常條件下，DNA被緊密地包裝在細胞核中并受到保護。DNA沒有理由會在細胞周圍自由移動。當DNA片段最終逃離細胞核并進入細胞質中時，這通常表明存在著一些不祥之兆，比如來自細胞內的損傷或來自侵入細胞內的病毒或細菌的外來DNA。在所有哺乳動物中，cGAS都是通過檢測處于錯誤位置的DNA來發揮作用的。這些錯誤定位的DNA先以染色體的形式進行自身封裝而在細胞質中形成“微核（micronuclei）”。然而，微核最終趨于破裂，將裸露的DNA釋放到細胞質中。

cGAS蛋白通過識別這種處于錯誤位置的DNA而發揮作用。在正常情形下，它在細胞中處于休眠狀態。但是一旦cGAS檢測到DNA存在于細胞核外面，它就突然起作用。它產生另一種化學物質---一種被稱作cGAMP的第二種信使，從而引發一種分子鏈反應，結果就是提醒細胞中的DNA異常存在。在這種信號級聯反應結束時，細胞要么得到修復，要么因損壞到無法修復的地步，它就會自我破壞。細胞的健康和完整性取決于cGAS能夠將無害的DNA和外來DNA或在細胞遭受損傷和應激期間釋放出的自身DNA區分開來。

幾個月前，Wen Zhou等人發現在人類和小鼠cGAS中存在差異的116個氨基酸中，僅兩個氨基酸導致人cGAS的功能變化（Cell, 12 July 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.06.026）。確實，人cGAS能夠高精度地識別長片段DNA，但它會忽略了短片段DNA。相反，小鼠cGAS不能區分長片段DNA和短片段DNA。

通過同源重組準確地修復DNA雙鏈斷裂能夠操持基因組完整性并抑制腫瘤發生。cGAS是一種細胞質DNA傳感器，通過啟動STING-IRF3-I型IFN信號級聯傳遞激活先天性免疫反應。通過cGAS識別破裂的微核（micronuclei）將基因組不穩定性與先天性免疫反應聯系在一起，但是cGAS在DNA修復中的潛在作用仍然是未知的。

在一項新的研究中，我國同濟大學醫學院、同濟大學附屬肺科醫院戈寶學（Baoxue Ge）教授研究團隊，同濟大學生命科學與技術學院、同濟大學附屬**婦嬰保健院毛志勇（Zhiyong Mao）教授研究團隊證實cGAS抑制小鼠和人類模型中的同源重組。相關研究結果于2018年10月24日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis”。

DNA損傷以一種依賴于輸入蛋白-α的方式誘導cGAS核轉位，即將cGAS從細胞質中運送到細胞核中。cGAS在215位點上的酪氨酸發生磷酸化會促進cGAS停留在細胞質中，其中這種磷酸化是由B淋巴細胞酪氨酸激酶介導的。

在細胞核中，cGAS被招募到DNA雙鏈斷裂位點上，并且通過聚腺苷二磷酸核糖（poly(ADP-ribose)）與PARP1相互作用。這種相互作用阻礙PARP1-Timeless復合物形成，從而抑制同源重組。

這些研究人員證實在體外和在體內，敲降cGAS（即降低cGAS基因表達）會抑制DNA損傷和阻止腫瘤生長。因此，他們得出結論：細胞核中的cGAS抑制同源重組介導的修復并促進腫瘤生長，因此cGAS代表癌癥預防和治療的一種潛在的靶標。