揭示細胞通過葡萄糖代謝觸發排毒機制

當我們攝入食物時，我們的身體會降解食物產生葡萄糖以便從中獲取能量。在體內如何處理葡萄糖對全球幾乎所有生命都是至關重要的，因而也在糖尿病等許多疾病中起著重要的作用。鑒于葡萄糖代謝是如此古老和重要的，在實驗室中對它進行操縱也是非常困難的。與人體細胞中的許多基因或途徑不同的是，人們不能僅關閉參與葡萄糖代謝的過程來觀察它與其他途徑如何存在關聯，這是因為如果這樣做，細胞會死掉，這些關聯也就喪失了。

當細胞中發生差錯時，一種觸發細胞解毒過程的途徑會移除有毒物質和堆積物。當人們在研究各種類型的疾病---比如癌癥、糖尿病、炎癥性疾病和諸如阿爾茨海默病之類的神經退行性疾病---時，這種途徑就會處于活躍狀態。觸發這個途徑的一種關鍵蛋白是KEAP1。

在大多數研究生物學特征的技術中，科學家們僅能看到細胞活動的快照。美國芝加哥大學化學系助理教授Raymond Moellering及其團隊試圖通過開發用于測量活細胞中的活動和相互作用的技術來改進這一點。

在一項新的研究中，通過聯合使用多種技術，Moellering團隊發現細胞中的葡萄糖堆積會觸發KEAP1發揮作用。看起來很清楚的是，KEAP1監測葡萄糖代謝，并因此啟動了排毒機制。相關研究結果于2018年10月15日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“A metabolite-derived protein modification integrates glycolysis with KEAP1–NRF2 signalling”。

奇怪的是這是如何發生的。這些研究人員證實當KEAP1接觸葡萄糖降解過程中產生的代謝分子---丙酮醛（methylglyoxal）時，丙酮醛選擇性地修飾KEAP1，從而在它的近端半胱氨酸和精氨酸殘基之間形成甲基咪唑交聯物。這種翻譯后修飾導致KEAP1蛋白發生二聚化、NRF2聚集和NRF2轉錄程序激活，從而開始啟動解毒機制。之前的方法無法檢測這些代謝分子、蛋白和通路如何在細胞中相互作用。

總之，這項研究證實細胞通過葡萄糖代謝觸發排毒機制來保護自己免受損傷，但是存在太多的代謝分子---正如糖尿病等疾病中發生的情形---可能超出了細胞解毒機制的清除能力。

這一發現可能指明了新的治療方法。制藥公司對如何讓KEAP1激活和失活非常感興趣，這是因為它是許多疾病的關鍵。Moellering說，之前靶向KEAP1的嘗試在臨床試驗中遇到了挑戰；這種對葡萄糖代謝如何與細胞解毒途徑直接關聯在一起的新理解可能會提出一種新的方法來實現同樣的效果。