研究揭示人類病原真菌感染孢子形成的細胞命運決定機制

中國科學院微生物研究所真菌學國家重點實驗室王琳淇課題組在國際期刊eLife上發表了題為Genetic basis for coordination of meiosis and sexual structure maturation in Cryptococcus neoformans 的研究成果。研究報道了新生隱球菌（年死亡人數超過20萬，致死率20%-70%）性結構發育與減數分裂過程在時空上高度偶聯，而該偶聯作為一個核心命運決定機制激發了感染孢子的產生。這是該課題組繼在Nature Microbiology（2018年6月期Nature Microbiology 標題文章）發表后再次揭示隱球菌有性生殖的細胞調控機制。

孢子作為一個抗性結構廣泛地參與病原微生物的感染。對于病原細菌來說，感染孢子的形成來自于無性繁殖周期。由于無性繁殖并不能有效地產生遺傳重組，因而導致感染孢子之間遺傳多樣性較小。與細菌不同，真核病原菌（如真菌）能夠利用有性生殖產生孢子（性孢子）。在有性生殖過程中，減數分裂重組能夠極大促進性孢子基因組的多樣性，從而導致高致病力和藥物抗性孢子的產生，提供種系優勢（lineage benefit）。因此性孢子能夠通過物理抗性優勢以及種系優勢這兩個層面貢獻真核病原菌的感染。新生隱球菌是研究真核病原菌有性生殖的良好材料，其有性生殖的產物有性孢子可作為關鍵的感染繁殖體參與早期宿主肺臟定植。鑒于它的重要性，大量的研究旨在揭示性孢子形成的新基因。然而，該過程的細胞命運決定機制未見報道。

在隱球菌性孢子形成前存在兩個平行的事件：性結構（又稱為擔子（basidium）：擔子菌門真菌的標志細胞結構）成熟和減數分裂過程。王琳淇課題組發展了一個新穎的定量表型評估策略（擔子成熟指數分析）并鑒定了一個性結構特異性的指示分子Fad1去精確評估隱球菌性結構成熟的不同發育階段。利用該策略可實現對性結構成熟和減數分裂過程偶聯的可視化，從而直接證實了這兩個事件的時空偶聯關系。隨后，通過檢測隱球菌有性生殖過程中多個時間點的全基因組基因誘導特征，鑒定了決定性結構成熟和減數分裂偶聯的關鍵調控環路。該環路關鍵基因的缺失能夠解除偶聯，重要的是，偶聯的解除最終完全阻斷了感染孢子的產生。

在真菌有性生殖過程中，性結構分化需要與減數分裂過程精密協調，從而保證子裔的形成。盡管該假說提出已久，然而其中的分子和細胞機制并不清楚。該研究從多個角度證實性結構分化和減數分裂過程的時空偶聯可作為一個關鍵細胞命運決定機制參與性孢子的形成。此外，負責偶聯的調控環路在真菌中十分保守，暗示該環路控制的偶聯可能廣泛負責真菌性孢子的產生。

王琳淇的研究得到國家科技重大專項（傳染病專項）、中科院前沿科學重點研究計劃項目、國家自然科學基金委“優秀青年科學基金”、面上項目等的支持。微生物所博士生劉林霞、助理研究員何光軍和博士生陳磊為共同**作者。西南大學教授廖國建課題組、北京大學醫學部研究員楊恩策和微生物所副研究員李二偉為該研究提供了幫助。