闡明卵巢癌對新型靶向性療法產生耐藥性的分子機制

近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自美國威斯達研究所的科學家們通過研究揭開了攜帶ARID1A基因突變的卵巢癌對EZH2抑制劑產生耐藥性的分子機制，研究結果表明，抑制細胞死亡調節子BCL2或能有效避免或預防卵巢癌療法的耐藥性。

ARID1A基因的突變在透明細胞卵巢癌中非常頻繁，而且其也是誘發癌癥惡性進展的驅動子，此前研究人員通過研究發現，ARID1A突變的卵巢癌對EZH2的抑制非常敏感，EZH2是一種特殊酶類，其能促進DNA壓縮，也就是說，EZH2抑制劑的使用或許能作為治療卵巢透明細胞癌（ovarian clear cell carcinoma）的潛在靶向療法。

研究者Rugang Zhang博士說道，對靶向癌癥療法的獲得性耐藥性為研究者帶來了巨大的挑戰，而且也限制了很多療法的可用性，因此如今研究人員就需要闡明癌癥耐藥性發生背后的分子機制，以便能夠設計出新型療法來避免癌癥發生。這項研究中，研究人員在ARID1A突變癌癥的背景下**闡明了癌癥對EZH2抑制劑產生耐藥性的機制。

研究者發現，卵巢癌細胞SWI/SNF蛋白復合體（ARID1A是其中的組分）中特殊的分子開關或許會對EZH2藥理學抑制產生耐藥性，因為SWI/SNF復合體能夠改變染色質并且調節基因的轉錄，這種開關會誘發一系列基因表達發生改變，同時還會激活一些促進腫瘤細胞生存的特殊因子。與這種開關相關的兩種蛋白：SMARCA2和SMARCA4，在復合體中會發揮相似的功能，但并不會同時發揮作用，其就好像輪班的工人一樣，在特定時間段內發揮作用。

研究者發現，SMARCA4在卵巢癌細胞中被激活時，SMARCA2就會承擔起在EZH2抑制劑耐藥細胞中的工作，因此，正常情況下被SMARCA4抑制的多個基因就會高水平表達，并且通過抑制程序性細胞死亡來驅動細胞生存，而這些基因中最相關的就是BCL2。

研究者指出，BCL2的小分子抑制劑能夠在體外殺滅對EZH2耐藥性的卵巢癌細胞，從而腫瘤萎縮，明顯改善腫瘤小鼠的生存期。最后研究者Zhang說道，這項研究中我們發現了一種逆轉卵巢透明細胞癌對EZH2抑制劑產生耐藥性的潛在治療性策略；未來我們或許會將BCL2抑制劑和EZH2抑制劑相結合來抑制耐藥性的發生。