在人類癌癥患者中，癌細(xì)胞與免疫細(xì)胞融合在一起

一個(gè)多世紀(jì)以前，德國(guó)病理學(xué)家Otto Aichel吃驚地觀察到癌細(xì)胞具有不同細(xì)胞類型（包括白細(xì)胞）的特征。這些數(shù)據(jù)讓他提出癌細(xì)胞和白細(xì)胞之間的融合能夠給腫瘤帶來(lái)優(yōu)勢(shì)，使得它更容易在體內(nèi)擴(kuò)散。但是從那以后，人們很難找到癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞融合在一起形成雜合體（hybrid，即下文中的hybrid cancer cell，也可譯為雜合癌細(xì)胞）的證據(jù)。

如今，Aichel的這一理論得到了更多的支持。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的研究人員在癌癥小鼠模型中和在實(shí)體瘤患者的外周血中發(fā)現(xiàn)了這種雜合體的存在。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年9月12日的Science Advances期刊上，論文標(biāo)題為“Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival”。論文通信作者為俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的Melissa Wong。

相比于不存在這些循環(huán)雜合癌細(xì)胞（circulating hybrid cancer cell）的患者，在人類癌癥患者中，它們的存在與更晚期的疾病和更差的存活相關(guān)。

Wong和她的同事們之前已證實(shí)將小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞一起培養(yǎng)能夠?qū)е戮哂衼?lái)自每個(gè)細(xì)胞類型的染色體的細(xì)胞雜合體產(chǎn)生。他們也提供線索表明這種融合過(guò)程也在體內(nèi)發(fā)生。

在這項(xiàng)新的研究中，Wong團(tuán)隊(duì)首先測(cè)試將小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞或黑色素瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞在一起培養(yǎng)是否能夠?qū)е乱蝗鹤园l(fā)性融合在一起的雜合癌細(xì)胞產(chǎn)生。他們通過(guò)尋找來(lái)自在這些雜合癌細(xì)胞中同時(shí)存在的兩種細(xì)胞類型的受體熒光標(biāo)記、供體熒光標(biāo)記和性染色體的存在，鑒定出它們的存在。他們還利用活細(xì)胞成像捕捉到這種融合過(guò)程，并且證實(shí)這些雜合癌細(xì)胞繼續(xù)發(fā)生分裂。

與未發(fā)生融合的癌細(xì)胞相比，這些雜合癌細(xì)胞在體外具有更大的遷移和侵襲能力，并且當(dāng)被注射到小鼠中時(shí)，與未融合的癌細(xì)胞相比，它們更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。Wong團(tuán)隊(duì)還在接受黑色素瘤細(xì)胞注射的小鼠中觀察到自發(fā)性融合在一起的雜合癌細(xì)胞。

為了理解雜合癌細(xì)胞是否也存在于人類癌癥中，Wong和她的同事們利用了一種特定的癌癥情形---在已接受來(lái)自男性供體的骨髓移植的女性癌癥患者中出現(xiàn)的繼發(fā)性實(shí)體腫瘤。這些繼發(fā)性癌癥允許這些研究人員能夠從這種骨髓移植物中鑒定出潛在的含有Y染色體的雜合細(xì)胞。來(lái)自參與這項(xiàng)研究中的七名女性患者的腫瘤樣品都含有具有Y染色體的實(shí)體腫瘤細(xì)胞，這指示著細(xì)胞融合的存在。

Wong團(tuán)隊(duì)決定看看他們是否能夠在這些患者的血液樣本中檢測(cè)到這樣的雜合細(xì)胞---在她們的繼發(fā)性癌癥被診斷后---并且發(fā)現(xiàn)在每種病例中，一群具有一種實(shí)體腫瘤細(xì)胞表面標(biāo)志物和一種血細(xì)胞標(biāo)志物（CD45）的細(xì)胞存在于血液樣本中。這些循環(huán)雜合細(xì)胞從未在之前的任何研究中鑒定出。

雖然循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell, CTC）在大多數(shù)癌癥患者的血液中通常很少見(jiàn)，但是Wong團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)循環(huán)雜合細(xì)胞要比未發(fā)生融合的CTC更加豐富。他們隨后繼續(xù)證實(shí)這些類型的雜合細(xì)胞也存在于一些胰腺癌患者中，并且在這些胰腺癌患者的血液中，它們也比未發(fā)生融合的CTC更加豐富。

這些循環(huán)雜合細(xì)胞的存在似乎是預(yù)后的，與癌癥的更晚期階段和更差的存活相關(guān)。相比之下，CTC無(wú)助于預(yù)測(cè)癌癥患者的病情。

Wong說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)這些循環(huán)雜合腫瘤細(xì)胞要比標(biāo)準(zhǔn)的未發(fā)生融合的CTC在數(shù)量上多了一個(gè)數(shù)量級(jí)，而且與侵襲性疾病和患者預(yù)后相關(guān)。這類新的循環(huán)雜合腫瘤細(xì)胞之前被人們忽視掉了。”

不過(guò)，這些雜合細(xì)胞在患者中是很難檢測(cè)到的。這些研究人員當(dāng)前依賴于接受骨髓移植的患者來(lái)做到這一點(diǎn)，但是他們還需要一種新的技術(shù)來(lái)測(cè)試一種假設(shè)，即細(xì)胞融合是一種腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制。

Wong團(tuán)隊(duì)如今正在其他的腫瘤類型中尋找這些雜合癌細(xì)胞，并且正在努力梳理出這種細(xì)胞融合機(jī)制和鑒定出阻斷這種融合事件的方法。