CAR-NK療法將如何影響細胞治療領域進展？

T細胞一直處于腫瘤免疫療法的中心地位。最近幾年來CAR-T療法已經顯示出其治療某些類型癌癥的強大威力，FDA也已經批準了兩款CAR-T療法產品用于治療淋巴瘤或白血病。與此同時目前也有數百項臨床研究將CAR-T療法應用于包括實體瘤在內的其他疾病治療領域。

CAR-T療法的名稱來源于嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor， CAR) ，嵌合抗原受體能夠幫助免疫細胞識別特定抗原。

但T細胞只是免疫細胞中的一種，受這類療法的影響，研究人員已經開始將其他類型的免疫細胞應用于腫瘤免疫療法，比如NK細胞以及巨噬細胞。

CAR-NK療法將有可能更加安全，制備更加迅速，造價更低，而且也有可能能夠應用于普通CAR-T療法不適用的病人群體。CAR-巨噬細胞療法也同樣存在一些優勢。

"盡管這些療法不太可能會取代CAR-T療法的地位，但這些療法卻有可能作為CAR-T療法的補充”，MD安德森癌癥研究中心的腫瘤學家Katy Rezvani這樣說道。

Rezvani正主導一項CAR-NK療法的臨床研究，這項研究已經于2017開啟，而她也正在計劃在今年下半年進行另外一項臨床研究。

CAR-T療法需要首先采集病人自身的T細胞，之后將T細胞進行改造以使其能夠表達嵌合抗原受體，從而具備殺滅特定癌細胞的能力。目前已獲批的療法均靶向CD19這一抗原。

在臨床實驗中，CD19 CAR-T療法的療效非常驚人，但這類療法仍然存在一些問題，比如一些病人此前接受過多輪放化療，使醫生很難采集足夠的T細胞制備CAR-T細胞。除此之外，CAR-T療法也有可能產生致命的毒性反應。

然而CAR-T療法目前的**障礙在于實體瘤的療效不佳。CAR-T療法有可能無法浸潤腫瘤，微環境的免疫抑制同樣有可能抑制CAR-T細胞的療效。目前研究人員已經開始嘗試多種策略克服這些障礙。

而NK細胞具有一些獨特的優勢。NK細胞是人體對抗腫瘤的**道防線，過去20多年來科學家一直試圖使用各種方法來利用NK細胞殺滅腫瘤細胞的能力來開發相應的療法，但這些療法的療效卻差強人意。因此科學家希望通過NK細胞改造，使其表達嵌合抗原受體來提高該類細胞殺滅腫瘤細胞的能力。

比如在今年初，UCSD的干細胞生物學家Dan Kaufman以及他的同事報道了一項研究，他們發現在小鼠模型中，CAR-NK細胞與CAR-T細胞具備類似的腫瘤殺傷作用，但CRS以及神經系統損傷等毒副作用更小。而且由于CAR-NK細胞并不只是依賴CAR來識別腫瘤細胞，因此CAR-NK細胞相比CAR-T細胞出現抗原逃逸的可能性會更低。

CAR-NK細胞相關的臨床試驗最早其實是2016年在中國進行的，早期的結果表明這類療法的安全性良好。Rezvani主導的早期臨床研究會從淋巴瘤以及白血病開始探索。目前在歐洲進行的一項臨床研究正在測試CAR-NK療法治療腦膠質母細胞瘤的療效。

但該領域目前還存在一些未知的因素，比如NK細胞的來源問題。

NK細胞與T細胞存在很多明顯的差異，如果使用非病人自身的T細胞進行CAR-T療法治療，T細胞將有可能攻擊患者的健康組織細胞，從而引發嚴重的移植物抗宿主病。但是使用外源性NK細胞的話卻不太可能引發這種反應。

雖然也可以從捐獻者身上提取NK細胞，但是這種操作成本比較高，而且對患者也有可能產生傷害。因此MD安德森癌癥研究中心的兩項臨床研究使用的都是從臍帶血中分離出的NK細胞，之后再經過改造來表達CAR。捐獻的臍帶血供應相對充足，也能夠從中提取足夠的NK細胞進行培養，因此算是一個比較好的來源。

但國內以及歐洲的這幾項臨床試驗使用的NK細胞都基于從來源于一位淋巴瘤患者的細胞株而演化來的。除此之外，Kaufman還在嘗試從其他途徑獲得NK細胞，比如通過ips細胞獲得NK細胞。

以上所有的方式都能夠獲得off the shelf CAR-NK細胞，從而避免了直接從患者體內提自身取細胞的麻煩。

患者的免疫系統最終都會清除這些外源性的NK細胞，但這些NK細胞在被清除之前會有一定的時間窗口來發揮抗腫瘤作用。目前的問題在于這些細胞存活的時間是否能夠使其發揮足夠的抗腫瘤活性，并使患者獲益。

與NK細胞類似的是巨噬細胞也能夠對抗腫瘤細胞。但有一點需要注意的是腫瘤微環境中的巨噬細胞有一些雖然能夠發揮抗腫瘤活性，但是也有一類巨噬細胞能夠抑制抗腫瘤免疫反應。腫瘤細胞能夠改變巨噬細胞的行為使其有利于腫瘤細胞的生長。

賓夕法尼亞大學的腫瘤學家Saar Gill發現了一種操作，使他們能夠將嵌合抗原受體裝載至巨噬細胞的同時抑制巨噬細胞的這種功能轉換。Gill以及他的研究生Michael Klichinsky成立了一家公司Carisma Therapeutics，致力于該領域的研究。雖然仍然處于早期研究，但該領域的進展還是很值得期待的。