廣州生物院揭示多梳蛋白PCGF5調(diào)控胚胎干細胞向神經(jīng)前體細胞分化的相關(guān)分子機制

中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院姚紅杰研究員課題組在Nature Communications在線發(fā)表了題為“PCGF5 is required for neural differentiation of embryonic stem cells”的研究成果。該研究工作揭示了多梳蛋白PCGF5調(diào)控胚胎干細胞向神經(jīng)前體細胞分化的相關(guān)分子機制。

表觀遺傳修飾在維持干細胞特性及細胞命運轉(zhuǎn)變過程中發(fā)揮著重要作用。多梳蛋白作為重要的表觀遺傳修飾因子首先在果蠅中被發(fā)現(xiàn)，是表觀遺傳修飾的重要調(diào)控因子。在高等動物中，多梳蛋白抑制復合物1（Polycomb Repressive Complex 1， 簡稱PRC1）組成復雜，根據(jù)PRC1復合物組成成分不同，PRC1復合物可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類，其功能表現(xiàn)多種多樣。該課題組于2017年4月在《Cell Stem Cell》發(fā)表的文章中曾報道了非經(jīng)典多梳蛋白RYBP分別存在于PRC1復合物和含有多能性因子OCT4的兩種復合物中；RYBP通過PRC1依賴和非依賴兩種方式共同發(fā)揮作用進而促進體細胞重編程。

通過篩選影響干細胞向神經(jīng)前體細胞分化的表觀遺傳因子，該課題組發(fā)現(xiàn)PRC1復合物的非經(jīng)典亞基PCGF5在干細胞神經(jīng)分化過程中發(fā)揮重要作用。他們研究發(fā)現(xiàn)敲除PCGF5雖然不影響干細胞的干性維持和自我更新，但卻顯著抑制了胚胎干細胞向神經(jīng)前體細胞分化。在干細胞向神經(jīng)外胚層定向分化過程中，PCGF5可以通過RING1B依賴的泛素化負向調(diào)控SMAD2/TGF-β信號通路，而敲除PCGF5導致分化過程中SMAD2/TGF-β信號通路被激活，使干細胞向神經(jīng)前體細胞分化受到抑制。此外在干細胞神經(jīng)分化過程中，敲除PCGF5使組蛋白H2AK119ub1和H3K27me3修飾在神經(jīng)分化相關(guān)基因啟動子區(qū)不能夠有效消減。而且在干細胞神經(jīng)分化過程中，PCGF5在全基因組的分布不僅與基因抑制相關(guān)的組蛋白修飾H2AK119ub1和H3K27me3共定位，更多的PCGF5結(jié)合在高表達的基因上，并與基因激活相關(guān)的組蛋白修飾H3K27ac和H3K4me3存在共定位。該研究進一步揭示PCGF5可能具有激活干細胞向神經(jīng)前體細胞分化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的功能。

這一研究結(jié)果表明在神經(jīng)分化過程中，PCGF5一方面通過發(fā)揮PRC1復合物的功能抑制SMAD2/TGF-β信號通路，另一方面參與激活神經(jīng)分化相關(guān)基因，進而調(diào)控干細胞向神經(jīng)前體細胞分化的進程。該研究揭示了多梳蛋白PCGF5在胚胎干細胞命運轉(zhuǎn)變過程中的重要功能，突出了多梳蛋白不僅僅在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控抑制中發(fā)揮重要的功能，也在特定的時空具有激活基因轉(zhuǎn)錄的功能，對于后續(xù)研究神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)生過程中關(guān)鍵蛋白的調(diào)控作用和機制奠定了一定基礎(chǔ)，并為闡明相關(guān)疾病發(fā)生的分子機制及發(fā)現(xiàn)新的治療靶點提供了思路。

姚明澤博士為該論文的**作者，姚紅杰研究員為論文的通訊作者。該研究是中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院姚紅杰課題組與香港中文大學的王華婷、孫昊課題組合作完成。該研究得到了來自中國科學院“器官重建與制造”戰(zhàn)略性先導科技專項、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、廣東省干細胞與組織工程重大科技專項等項目的資助。