廣州生物院揭示多梳蛋白PCGF5調控胚胎干細胞向神經前體細胞分化的相關分子機制

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院姚紅杰研究員課題組在Nature Communications在線發表了題為“PCGF5 is required for neural differentiation of embryonic stem cells”的研究成果。該研究工作揭示了多梳蛋白PCGF5調控胚胎干細胞向神經前體細胞分化的相關分子機制。

表觀遺傳修飾在維持干細胞特性及細胞命運轉變過程中發揮著重要作用。多梳蛋白作為重要的表觀遺傳修飾因子首先在果蠅中被發現，是表觀遺傳修飾的重要調控因子。在高等動物中，多梳蛋白抑制復合物1（Polycomb Repressive Complex 1， 簡稱PRC1）組成復雜，根據PRC1復合物組成成分不同，PRC1復合物可分為經典和非經典兩大類，其功能表現多種多樣。該課題組于2017年4月在《Cell Stem Cell》發表的文章中曾報道了非經典多梳蛋白RYBP分別存在于PRC1復合物和含有多能性因子OCT4的兩種復合物中；RYBP通過PRC1依賴和非依賴兩種方式共同發揮作用進而促進體細胞重編程。

通過篩選影響干細胞向神經前體細胞分化的表觀遺傳因子，該課題組發現PRC1復合物的非經典亞基PCGF5在干細胞神經分化過程中發揮重要作用。他們研究發現敲除PCGF5雖然不影響干細胞的干性維持和自我更新，但卻顯著抑制了胚胎干細胞向神經前體細胞分化。在干細胞向神經外胚層定向分化過程中，PCGF5可以通過RING1B依賴的泛素化負向調控SMAD2/TGF-β信號通路，而敲除PCGF5導致分化過程中SMAD2/TGF-β信號通路被激活，使干細胞向神經前體細胞分化受到抑制。此外在干細胞神經分化過程中，敲除PCGF5使組蛋白H2AK119ub1和H3K27me3修飾在神經分化相關基因啟動子區不能夠有效消減。而且在干細胞神經分化過程中，PCGF5在全基因組的分布不僅與基因抑制相關的組蛋白修飾H2AK119ub1和H3K27me3共定位，更多的PCGF5結合在高表達的基因上，并與基因激活相關的組蛋白修飾H3K27ac和H3K4me3存在共定位。該研究進一步揭示PCGF5可能具有激活干細胞向神經前體細胞分化相關基因轉錄的功能。

這一研究結果表明在神經分化過程中，PCGF5一方面通過發揮PRC1復合物的功能抑制SMAD2/TGF-β信號通路，另一方面參與激活神經分化相關基因，進而調控干細胞向神經前體細胞分化的進程。該研究揭示了多梳蛋白PCGF5在胚胎干細胞命運轉變過程中的重要功能，突出了多梳蛋白不僅僅在基因轉錄調控抑制中發揮重要的功能，也在特定的時空具有激活基因轉錄的功能，對于后續研究神經系統相關疾病發生過程中關鍵蛋白的調控作用和機制奠定了一定基礎，并為闡明相關疾病發生的分子機制及發現新的治療靶點提供了思路。

姚明澤博士為該論文的**作者，姚紅杰研究員為論文的通訊作者。該研究是中科院廣州生物醫藥與健康研究院姚紅杰課題組與香港中文大學的王華婷、孫昊課題組合作完成。該研究得到了來自中國科學院“器官重建與制造”戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省干細胞與組織工程重大科技專項等項目的資助。