人類如何有效攻克結核病

結核病（肺結核）是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染病，其可侵及機體多種臟器，以肺部結核感染最為常見。去年“湖南桃江肺結核事件”再次讓肺結核進入了大家的視野。人們對肺結核的認識可能局限于林黛玉、魯迅、林徽因等名人，他們都因結核病離世。

世界衛生組織發布的《2017年全球結核病報告》中指出，盡管結核病發病率在以每年2%的速度緩慢下降，但2016年，全球仍約有1040萬例新發病例，170萬人致死。印度、印度尼西亞、中國、菲律賓、巴基斯坦、尼日利亞和南非等7國占據全球結核病負擔的64%。作為一種古老的傳染病，世界各國一直在與結核病斗爭。盡管多年來，科學家們在診斷技術、藥物開發、治療手段都取得了眾多成果，但結核病依然是十大致死原因之一，僅次于艾滋病。

據2017年國家衛計委疾控局數據顯示，中國處于全球30個結核病高負擔國家行列。2011-2016年，中國年報告結核病患者數均在90萬左右，且疫情分布不均衡，西部高于中、東部，農村高于城市。目前中國結核病防治的重要挑戰是耐多藥結核病發現率低、病原學確診率低、篩查率低、耐藥率高。

近年來，全球科學家們在結核病研究領域取得了重要的研究成果，近日，一篇刊登在國際**雜志Nature上的題為“A multi-cohort study of the immune factors associated with M. tuberculosis infection outcomes”的研究報告中[1]，來自斯坦福大學的Yueh-hsiu Chien教授與Purvesh Khatri教授聯合研究進行了一項大規模的分析。他們發現，潛伏性結核感染與CD16分子及自然殺傷細胞介導的增強型細胞毒性反應直接相關，而持續的炎癥會影響到T細胞與B細胞。隨后研究人員通過對三個縱向隊列進行研究發現，外周自然殺傷細胞水平的改變能夠指示患者疾病的進展和其對療法的反應，同時其還與活動性肺結核患者肺部炎癥的狀態成反向關系，即外周自然殺傷細胞水平的數量越多，患者機體的疾病活性就越低。總而言之，研究人員的發現為科學家們了解結核病潛伏期的機體病理學表現提供了重要的見解，同時還能幫助確定可能影響患者感染的因素。

如今隨著科學家們研究的深入，結核病為何難治的謎題漸漸被揭開了，2018年7月，一篇刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中[2]，來自美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的科學家們通過研究揭示了結核分枝桿菌在巨噬細胞中逃避死亡的分子機制，文章中，研究人員發現了NAD+耗損觸發程序性細胞死亡來殺死被結核分枝桿菌感染的巨噬細胞，這或為后期開發針對肺結核靶向療法的新型策略提供新的思路。2017年5月，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中[3]，來自美國哈佛大學的科學家們通過研究發現結核病難治的原因或許是其能利用蛋白LamA產生多樣化的細菌亞群，當利用結核分枝桿菌進行研究時，她們發現，缺乏lamA的結核分枝桿菌形成多樣性更少的且對抗生素敏感性更加均一化的細菌群體。比如，當接觸一線抗結核分枝桿菌藥物利福平時，缺乏lamA的結核分枝桿菌要比野生型結核分枝桿菌更不能夠存活下來。因此，未來研究人員開發抑制lamA或其表達的蛋白的方法或許是可行的，這就會導致結核分枝桿菌群體出現更少的差異，并且潛在對藥物產生一定的敏感性。此前來自瑞士洛桑聯邦理工學院的科學家通過研究揭示了結核分枝桿菌如何利用特殊分子cGAS來“欺騙”病人免疫系統，從而降低自身的免疫防御力，相關研究或能幫助科學家開發出新型抗結核療法[4]。

結核病的準確高效檢測對于患者能夠及時接受治療至關重要，近些年來，科學家們在結核病檢測領域的研究也取得了一定的成績，今年4月，來自斯坦陵布什大學的科學家們就通過研究開發出了一種新型的結核病檢測手段[5]，能在患者出現癥狀之前兩年內對患者進行準確診斷，研究者表示，他們開發了一種利用血液樣本檢測四基因表達譜的方式預測結核病高風險人群患病的方法，同時驗證了這種方法的有效性；2017年12月，一項刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的研究報告中[6]，來自美國和澳大利亞等國家的科學家開發出一種新的結核病尿液測試方法，其準確性比之前的尿液測試方法高出1000倍，而且比皮膚測試法和細菌培養法快得多。這種新方法能檢測結核分枝桿菌外表面中的脂肪阿拉伯甘露聚糖分子，相比于數天才能夠給出檢測結果的皮膚測試法和細菌培養法而言，這種新的測試方法僅需12小時就給出檢測結果。2017年3月，來自牛津大學的研究人員通過研究**證實了，一種用于檢測病人痰液中肺結核細菌的不到24小時基因測試方法（sub-24 hour genetic test）能夠替換標準的肺結核（TB）診斷方法[7]。

除了在結核病檢測和闡明結核病為何頑固上科學家們取得的成績外，近年來，科學家們通過研究闡明了多種有效治療結核病的手段，比如8月初刊登在NEJM上的一篇研究報告中，來自麥吉爾大學的科學家們通過對850名患有慢性TB感染的兒童及6800名成年人患者進行研究發現，對于感染慢性結核桿菌的老年人及兒童群體來說，更短期的治療或許更加有效以及安全。文章中研究人員給與患者兩種不同的療法：為期9個月的INH治療以及為期4個月的rifampin治療。通過比較發現，短期的rifampin治療治愈率達到了85%，而另外一種更長期的療法治愈率僅有75%[8]。在今年1月份刊登在Cell雜志上的一篇研究報告中，來自加拿大蒙特利爾大學等機構的研究人員通過研究在結核病疫苗開發上取得了新的突破，他們發現，重編程造血干細胞或許就能有效抵抗肺結核；研究者**發現，當卡介苗以能夠到達骨髓的方式給予小鼠時，它能夠重編程造血干細胞，而這些原始的干細胞負責產生所有的免疫細胞，包括我們的先天性免疫系統中的細胞，這是抵抗肺結核的**道防線[9]。

2017年3月發表在Science雜志上的一項研究報告中，來自瑞典、法國、比利時和瑞士的研究團隊發現了一種方法能逆轉結核分枝桿菌對一種藥物產生耐受性。文章中，他們描述了如何利用篩選得到的化合物ethionaide來治療被耐藥性結核分枝桿菌菌株感染的病人[10]。同一個月，來自英國華威大學等多個機構的研究人員通過研究，成功利用來自土壤中細菌衍生的化合物開發出了治療肺結核（TB）的新型療法[11]。2016年9月，刊登在國際雜志Cell上的一篇研究報告中，來自美國麻省總醫院等機構的研究人員通過研究發現，證實了抗體保護可能有助控制導致肺結核（TB）的細菌感染；文章中，研究者發現，除了能夠結合到靶病原體和對它們進行標記以便被免疫系統破壞之外，抗體也直接通過結合一種被稱作Fc受體的細胞表面蛋白來激活先天免疫系統中殺死病原體的細胞[12]。

2018年9月，聯合國大會期間將進行結核病的主題討論，尋求國家元首的承諾，這將是聯大史上第5次以公共衛生為主題的會議，前四次分別是艾滋病、細菌耐藥、非傳染性慢性病和埃博拉；同時我們也希望未來科學家們能通過大量的研究來攻克人類結核病難題！