NEJM突破性成果 聯合免疫療法顯著縮小黑色素瘤的腦轉移

《NEJM》雜志最近報道了一項突破性成果：德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心的研究人員發現，PD-1單抗Opdivo(nivolumab)聯合CTLA-4單抗Yervoy(ipilimumab)治療黑色素瘤腦轉移，在中位隨訪14.0個月的94例患者中，擴散到其大腦中的黑色素瘤范圍得到顯著縮小。

在題為“Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain”的這項研究中，主要作者Hussein Tawbi博士說：“近年來，隨著4期黑色素瘤的治療有了很大改善，我們的腦轉移患者仍然是最需要治療的人群，他們的預后最差，所以我們對這些結果感到非常興奮。”

“這項改變實踐的研究證明，你可以首先對這些患者進行免疫治療，同時治療大腦和顱外疾病，這為系統治療轉移性黑色素瘤開辟了新的機會。”

大約40%的4期黑色素瘤患者在診斷時有腦轉移瘤，75%的患者最終發展成這種病癥，腦轉移瘤以前很難治療，以至于這些患者經常被排除在新藥臨床試驗之外。患者的總生存率中位數為四至五個月。

持久反應

在最新這項研究中，所有患者都接受ipilimumab與nivolmab聯合治療，其中ipilimumab阻斷T細胞上的CTLA-4檢查點，nivolmab抑制PD-1檢查點的激活。這兩個檢查點關閉了T細胞，從而阻斷了抗腫瘤免疫反應。

結果表明，9個月時，接受聯合療法的94名患者中，59.5%的腦腫瘤患者腫瘤得以控制。

Tawbi說：“從歷史上看，腦轉移患者一年的總生存率不到20%，在這項研究中，經免疫療法聯合治療的患者的一年生存率為82%。”

作者進一步指出，免疫療法的聯合結果應該引起當前對腦轉移治療標準（對少量腫瘤進行手術或靶向放療以及對更廣泛的疾病進行全腦放療）的重新考慮。

Tawbi解釋道，免疫治療開始前，立體定向放射治療小轉移瘤非常有效，然而兩次治療之間要等待四周。經常發生的情況是，最初的轉移灶被破壞，而其它轉移又在四周內出現，這就導致系統治療的推遲。

而這項研究證明，無需等待輻射，患者可及早啟動免疫治療，并可期待腦內的腫瘤和腦外腫瘤一樣有反應。

對于大腦以外的腫瘤，這項結果表明，56.4%的被研究者腫瘤要么縮小，要么保持穩定。9個月無進展生存率為56.6 %。（還未達到無進展和總生存率的中位數。）

腦相關副作用

先前研究顯示，腦轉移患者被排除在臨床試驗之外的一個原因是血腦屏障——緊密的血管結構阻止藥物到達腫瘤。而免疫療法通過增強T細胞的能力來對抗腫瘤，而不是直接治療腫瘤，所以免疫系統細胞可以戰勝這一屏障，但與此同時人們也擔心免疫相關的副作用。

Tawbi說：“我們非常擔心免疫療法會導致大腦發炎和腫脹，所以我們密切關注這一情況。結果發現，只有5%的患者大腦腫脹。”

總的來說，34名患者(36.2%)有某種類型的中樞神經系統副作用，其中頭痛最為突出；其他方面， 52名患者(55%)有3級或4級副作用，19名患者(20%)不得不退出試驗。一位病人死于與治療相關的心臟炎癥。

此外，最常見的3級或4級副作用中，15例患者丙氨酸轉氨酶升高，16例患者天冬氨酸轉氨酶升高，這兩種癥狀都可能導致肝臟損傷。

先前的小型研究表明，ipilimumab或抗pd-1藥物單獨在腦轉移中有20%左右的應答率；澳大利亞的一項較小的研究表明，組合使用有46%的反應率；早前由MD Anderson研究人員領導的一項聯合靶向治療的臨床試驗顯示，腦轉移的反應率很高，但持續時間較短，平均無進展生存期為5.8個月。