揭示導(dǎo)致慢性鼻竇炎的細(xì)胞元兇

慢性鼻竇炎（chronic rhinosinusitis）不同于季節(jié)性過(guò)敏。它導(dǎo)致長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)年的鼻竇發(fā)炎和腫脹，從而產(chǎn)生呼吸困難和其他癥狀，這會(huì)讓患者感到痛苦。在某些人中，慢性鼻竇炎也會(huì)產(chǎn)生稱(chēng)為鼻息肉（nasal polyp）的組織生長(zhǎng)物，而且當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)，這種鼻息肉必須通過(guò)外科手術(shù)加以切除。

在一項(xiàng)新的研究中，通過(guò)對(duì)來(lái)自人類(lèi)患者的數(shù)千個(gè)單細(xì)胞進(jìn)行全基因組分析，來(lái)自美國(guó)麻省理工學(xué)院和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員在慢性鼻竇炎期間構(gòu)建出人類(lèi)屏障組織的首個(gè)全局細(xì)胞圖譜。對(duì)這些數(shù)據(jù)的分析使得他們提出了一種可能解釋著是什么維持著慢性鼻竇炎的新機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月22日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Allergic inflammatory memory in human respiratory epithelial progenitor cells”。

他們的研究結(jié)果還解釋著為何一些鼻竇炎患者會(huì)產(chǎn)生由呼吸道上皮細(xì)胞引起的鼻息肉。此外，他們的研究可能對(duì)科學(xué)家們?nèi)绾嗡伎己椭委熎渌钠琳辖M織慢性炎癥性疾病（如哮喘、濕疹和炎癥性腸病）產(chǎn)生更廣泛的影響。

論文通信作者為麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程研究所核心成員Alex K. Shalek和布萊根婦女醫(yī)院醫(yī)學(xué)助理教授Nora Barrett。論文**作者為麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程研究所博士后研究員Jose Ordovas-Montanes和布萊根婦女醫(yī)院研究員Daniel Dwyer。

臨床單細(xì)胞RNA測(cè)序

去年，Shalek和他的同事們開(kāi)發(fā)了一種新的便攜式技術(shù)，能夠平行地快速對(duì)來(lái)自少量臨床樣本的數(shù)千個(gè)單細(xì)胞的RNA含量進(jìn)行測(cè)序。這種名為Seq-Well的技術(shù)允許科學(xué)家們觀察單個(gè)細(xì)胞中的哪些轉(zhuǎn)錄程序被開(kāi)啟，從而讓他們深入了解這些細(xì)胞的身份和功能。

在這項(xiàng)最新的研究中，這些研究人員將這種技術(shù)應(yīng)用于來(lái)自慢性鼻竇炎患者的上呼吸道細(xì)胞，并猜測(cè)這些上皮細(xì)胞內(nèi)的不同基因表達(dá)模式可能揭示出為什么有些患者會(huì)產(chǎn)生鼻息肉，而其他的患者則不會(huì)產(chǎn)生鼻息肉。

這種分析揭示出來(lái)自產(chǎn)生和不產(chǎn)生鼻息肉的慢性鼻竇炎患者的基底上皮細(xì)胞（一種組織干細(xì)胞）中的基因表達(dá)存在著顯著差異。在不產(chǎn)生鼻息肉的慢性鼻竇炎患者和健康人中，這些細(xì)胞通常形成平坦的覆蓋著鼻腔內(nèi)部的基底組織層。在產(chǎn)生鼻息肉的慢性鼻竇炎患者中，這些細(xì)胞開(kāi)始堆積并形成較厚的組織層而不是分化成宿主防御所需的上皮細(xì)胞亞群。

科學(xué)家們已通過(guò)組織學(xué)實(shí)驗(yàn)觀察到這種類(lèi)型的組織異常數(shù)十年，但是這項(xiàng)新研究揭示出來(lái)自產(chǎn)生鼻息肉的慢性鼻竇炎患者的基底細(xì)胞已開(kāi)啟一種特定的基因表達(dá)程序，這解釋了它們的遲鈍的分化軌跡。這種程序似乎由IL-4和IL-13直接維持，其中已知IL-4和IL-13是在病理水平過(guò)量產(chǎn)生的促進(jìn)過(guò)敏性炎癥產(chǎn)生的免疫應(yīng)答細(xì)胞因子。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，這些基底細(xì)胞也保留了它們接觸IL-4和IL-13的“記憶”：當(dāng)他們移除非鼻息肉組織和鼻息肉組織中的基底細(xì)胞時(shí)，在相同的條件下培養(yǎng)它們一個(gè)月，然后讓它們接觸IL-4和IL-13，結(jié)果發(fā)現(xiàn)來(lái)自產(chǎn)生息肉的慢性鼻竇炎患者的未受刺激的基底細(xì)胞已表達(dá)許多在未產(chǎn)生息肉的慢性鼻竇炎患者中經(jīng)誘導(dǎo)后表達(dá)的基因。在IL-4和IL-13響應(yīng)性記憶信號(hào)中，其中就包括來(lái)自一種控制細(xì)胞分化的稱(chēng)為Wnt的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基因。

免疫學(xué)家早就知道B細(xì)胞和T細(xì)胞能夠存儲(chǔ)它們已接觸的過(guò)敏原的記憶，這部分解釋了為什么免疫系統(tǒng)可能在下次遇到相同的過(guò)敏原時(shí)反應(yīng)過(guò)度。然而，這些新的發(fā)現(xiàn)提升孩子和基底細(xì)胞對(duì)這種記憶的貢獻(xiàn)也很大。

鑒于作為一種干細(xì)胞，基底細(xì)胞產(chǎn)生在呼吸道上皮發(fā)現(xiàn)的其他細(xì)胞，因此這種記憶可能影響它們隨后的基因表達(dá)模式和它們產(chǎn)生成熟的特化上皮細(xì)胞的能力。這些研究人員注意到病情嚴(yán)重的患者的呼吸道上皮中的細(xì)胞類(lèi)型平衡遭受到嚴(yán)重影響，這導(dǎo)致細(xì)胞群體的多樣性減少。

阻斷人體中的細(xì)胞因子

這些研究結(jié)果提示出阻斷IL-4和IL-13作用的努力可能是嘗試治療慢性鼻竇炎的一種好方法。針對(duì)這種假設(shè)，這些研究人員使用阻斷這兩種細(xì)胞因子的一種相同受體的抗體進(jìn)行驗(yàn)證。這種抗體已被批準(zhǔn)用于治療濕疹，并且正在進(jìn)一步測(cè)試它的其他用途。這些研究人員分析了從一名產(chǎn)生鼻息肉的慢性鼻竇炎患者在接受這種抗體治療之前和之后獲取的基底細(xì)胞中表達(dá)的基因。他們發(fā)現(xiàn)IL-4和IL-13激活的大多數(shù)基因（但不時(shí)全部基因）已恢復(fù)到正常的表達(dá)水平。這提示著阻斷IL-4和IL-13有助于將基底細(xì)胞和分泌細(xì)胞恢復(fù)到一種更健康的狀態(tài)，但是仍然存在著某種殘留的遺傳特征。

這些研究人員如今正在計(jì)劃進(jìn)一步詳細(xì)分析基底細(xì)胞如何儲(chǔ)存炎癥記憶的分子機(jī)制，這可能有助于他們發(fā)現(xiàn)其他的藥物靶標(biāo)。他們還正在研究影響身體其他部位的炎癥性疾病，比如炎癥性腸病，在這種疾病中，炎癥通常會(huì)導(dǎo)致可能變成癌癥的息肉。研究腸道中的干細(xì)胞是否也可能記住免疫事件、維持疾病并在腫瘤形成中發(fā)揮作用，將是開(kāi)發(fā)炎癥誘發(fā)性癌癥的早期干預(yù)措施的關(guān)鍵。