膳食鐵可有效治療一種致命性的病原菌感染，從而消除對抗生素的需求

抗生素的使用正在推動抗生素耐藥性的流行，這是因為更多的敏感細菌被殺死，而更多的耐藥性菌株存活下來并放縱地增殖。如果抗生素不是傳染病的最終解決方案，那么什么才是呢？

在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所的研究人員報道給予小鼠膳食鐵補充劑能夠讓它們在一種通常致命的細菌感染中存活下來，并且讓這些細菌的后代具有更低的毒性。這種方法在臨床前研究中證實基于非抗生素的策略--比如營養(yǎng)干預---能夠將患者與病原菌之間的關系從對抗轉向合作。相關研究結果于2018年8月9日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Cooperative Metabolic Adaptations in the Host Can Favor Asymptomatic Infection and Select for Attenuated Virulence in an Enteric Pathogen”。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.07.016。

論文通信作者、沙克生物研究所副教授Janelle Ayres說，“抗生素和抗菌劑是醫(yī)學上最重要的進步之一，而且我們肯定需要繼續(xù)努力開發(fā)新的抗菌劑。但是我們需要從歷史中學習，并考慮其他的治療傳染病的方法。我們的研究表明如果我們想要提高宿主的健康，那么我們可以馴服細菌的行為而不是殺死它們，這樣它們就不會導致疾病，而且我們實際上能夠促進不那么危險的菌株產生。”

作為一名研究微生物與它們的宿主之間相互作用的先驅，Ayres發(fā)現(xiàn)越來越多的證據(jù)表明除了殺死病原菌的免疫系統(tǒng)之外，我們還擁有所謂的合作防御系統(tǒng)（cooperative defense system），它在宿主-微生物相互作用的過程中促進健康。比如，在2017年，她的團隊發(fā)現(xiàn)沙門氏菌能夠克服宿主在生病時對食物的天然厭惡，從而為細菌提供更多的營養(yǎng)物，并導致它們更加溫和地感染宿主（Cell, 26 January 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.01.006）。2015年，Ayres實驗室在小鼠體內發(fā)現(xiàn)的一種大腸桿菌菌株能夠通過阻止消瘦（wasting）來改善這些小鼠對肺部和腸道感染的耐受性（Science, 30 Oct 2015, doi:10.1126/science.aac6468），其中消瘦是在遭受嚴重感染時發(fā)生的一種常見且潛在致命性的肌肉組織損失。

對當前的這項研究而言，Ayres團隊研究了由檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）引起的小鼠胃腸道感染。這種感染導致腹瀉和體重減輕，并且在極端情況下導致死亡。（檸檬酸桿菌與與人類食物召回相關的致病性大腸桿菌之間存在著親緣關系。）

為了闡明合作防御系統(tǒng)的新機制，Ayres團隊使用了一種被稱作半數(shù)致死量（lethal dose 50, LD50）的新方法，在這種方法中，半數(shù)致死量指的是殺死50％的宿主群體而讓另一半的宿主群體存活下來的細菌劑量。通過使用一種所謂的系統(tǒng)生物學方法，他們分析了相比于被感染的患病宿主群體，被感染的健康宿主群體中受到誘導的基因活性。根據(jù)這一分析結果，他們發(fā)現(xiàn)在被感染的健康宿主群體中，宿主的鐵代謝水平增加了。

為了測試鐵代謝在感染期間促進合作防御系統(tǒng)的重要性，Ayres團隊給予一群小鼠LD100劑量的檸檬酸桿菌（它應該殺死100％的小鼠宿主群體），隨后給其中的一半小鼠群體喂食正常的飲食，給另一半的小鼠群體喂食添加鐵的飲食僅14天，在此之后，也給它們喂食正常的飲食。

到第20天時，攝入不含鐵飲食的小鼠組中的所有被感染小鼠都死于這種細菌感染。然而，在攝入含有鐵飲食的小鼠組中，即便在第30天，100％的被感染小鼠仍然活著并且保持健康。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，即使給予這些小鼠LD100劑量1000倍的檸檬酸桿菌，在兩周的時間內攝入含鐵飲食也會讓它們活著和保持健康。

在實驗過程中的組織分析顯示著這兩組被感染的小鼠具有相當水平的細菌，但是攝入含鐵飲食的小鼠組看起來健康，而攝入不含鐵飲食的小鼠組表現(xiàn)出更加嚴重的病情。Ayres團隊使用膳食鐵作為工具來研究鐵代謝治愈這種感染的機制。

Ayres團隊發(fā)現(xiàn)短期的膳食鐵攝入導致這些小鼠進入胰島素抵抗（insulin resistance）的急性狀態(tài)。這減少了從腸道中吸收的葡萄糖（糖）含量，增加了腸道中供檸檬酸桿菌代謝的糖含量。增加的葡萄糖代謝會阻止這種病原菌開啟它的致病性基因。此外，他們發(fā)現(xiàn)他們能夠繞過鐵并使用葡萄糖補充劑來實現(xiàn)所有相同的結果。

有趣的是，Ayres和她的團隊發(fā)現(xiàn)一年后，感染上檸檬酸桿菌并且接受過兩周的膳食鐵療法的小鼠活著并且保持健康，并且令人驚訝地，它們的胃腸道仍然定植這種病原菌。Ayres說，“這對我們來說是非常令人興奮的，這是因為它表明我們基本上促進這種病原菌的弱化菌株產生。”

為了確定是否是這種情況，Ayres團隊對從這些小鼠中分離出的檸檬酸桿菌的基因組進行了測序，發(fā)現(xiàn)在引起疾病所必需的基因中，這種細菌已積累著突變，使得這些基因失去功能。這提示著通過增加這種病原菌可用的葡萄糖含量，該團隊阻止這種細菌開啟導致它的宿主產生更多疾病癥狀的基因。隨著時間的推移，通過滿足這種病原菌的營養(yǎng)需求，它們變得不那么敵對而具有更多的合作性。

盡管她的團隊在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)膳食鐵是一種治療感染性腹瀉的有效方法，但是Ayres提醒道鐵不會成為一種治療所有傳染病的解決方案。Ayres說，“在一些感染（比如瘧疾）中，攝入鐵是一種可怕的想法，這是因為寄生蟲需要鐵茁壯成長。然而，我對我們的研究結果感到備受鼓舞，這是因為他們認為通過常見的膳食元素操縱宿主和病原體的代謝狀態(tài)可能非常有效地治療感染。這意味著我們能夠通過更全面的方式治療感染。”

Ayres團隊接下來計劃探究弱化的細菌菌株是否可能用作一種活疫苗，或者一種弱化的菌株是否（以及在什么條件下）可能恢復它的毒力或殺傷力。