揭示RNA中調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)的隱藏信號(hào)

科學(xué)家們?cè)缇椭繰NA會(huì)編碼表達(dá)蛋白的指令。組成RNA的構(gòu)成單元（building block）---堿基A、U、C和G---形成了細(xì)胞中蛋白制造復(fù)合物（protein-making machinery）的藍(lán)圖。為了表達(dá)蛋白，這種復(fù)合物結(jié)合到RNA的一端上，然后沿著RNA掃描，直到它到達(dá)AUG密碼子，它是開(kāi)始將遺傳密碼翻譯成蛋白的信號(hào)。

在掃描RNA中的**個(gè)AUG密碼子期間，這種蛋白制造復(fù)合物經(jīng)常遇到與AUG僅相差一個(gè)堿基的位點(diǎn)（比如AUA）。有時(shí)，蛋白合成從這些替代的起始位點(diǎn)開(kāi)始。然而，這種蛋白制造復(fù)合物如何選擇哪個(gè)替代位點(diǎn)來(lái)加以使用一直是個(gè)謎。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員描述了這種蛋白制造復(fù)合物如何選擇哪些替代性起始位點(diǎn)來(lái)啟動(dòng)蛋白合成。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月5日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The helicase Ded1p controls use of near-cognate translation initiation codons in 5' UTRs”。

論文通信作者、凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院RNA分子生物學(xué)中心教授Eckhard Jankowsky博士說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，它能夠解釋在傳統(tǒng)上被認(rèn)為是非翻譯的區(qū)域發(fā)生的翻譯事件和在非傳統(tǒng)的起始位點(diǎn)啟動(dòng)的翻譯事件中，替代性起始位點(diǎn)是如何被選擇的。在過(guò)去幾年中，很明顯地，在這些區(qū)域發(fā)生的翻譯是比較普遍的，但是人們對(duì)如何從數(shù)百萬(wàn)個(gè)可能的起始位點(diǎn)中選擇起始位點(diǎn)知之甚少。”

在這項(xiàng)新的研究中，Jankowsky團(tuán)隊(duì)使用了一個(gè)被稱作Ded1p的酶，它是這種蛋白制造復(fù)合物的一部分。人Ded1p發(fā)生的突變與腫瘤和認(rèn)知障礙有關(guān)。病毒經(jīng)常靶向這個(gè)關(guān)鍵的酶來(lái)破壞細(xì)胞內(nèi)部的蛋白合成。

Jankowsky團(tuán)隊(duì)培育出具有缺陷性的Ded1p的酵母細(xì)胞。對(duì)用于蛋白合成的替代起始位點(diǎn)（如AUA或AAG）的使用在這些細(xì)胞中顯著增加。然而，這些細(xì)胞僅使用一小部分可能的替代位點(diǎn)。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞選擇的替代起始位點(diǎn)緊鄰RNA自我折疊的區(qū)域。Ded1p是一種RNA解旋酶---一種讓折疊的RNA結(jié)構(gòu)去折疊的酶，但是如果它存在缺陷的話，那么它就不能夠做到這一點(diǎn)。如果RNA保持折疊狀態(tài)，這種蛋白制造復(fù)合物對(duì)RNA折疊結(jié)構(gòu)的掃描就會(huì)停止，這會(huì)導(dǎo)致從附近的替代位點(diǎn)合成蛋白。Jankowsky說(shuō)，“我們的發(fā)現(xiàn)揭示出一種涉及RNA折疊結(jié)構(gòu)和解旋酶的簡(jiǎn)單機(jī)制。如果一個(gè)替代性起始位點(diǎn)接近于RNA折疊結(jié)構(gòu)，那么它將被用于開(kāi)啟蛋白合成。因此，RNA折疊結(jié)構(gòu)和替代性起始位點(diǎn)一起是從非傳統(tǒng)位點(diǎn)開(kāi)始蛋白合成的信號(hào)。”

鑒于Ded1p存在于所有的有機(jī)體中，因此這些研究結(jié)果可能是普遍適用的。從替代性翻譯起始位點(diǎn)開(kāi)始的蛋白合成通常會(huì)影響在RNA中的AUG密碼子之后編碼的主要蛋白的表達(dá)，因而這決定著細(xì)胞內(nèi)的蛋白平衡。