鑒定出體內激活先天性免疫反應的微型生物反應器

在一項新的研究中，美國德克薩斯大學西南醫學中心的分子生物學教授Zhijian Chen和研究生Mingjian Du報道一種檢測DNA的酶形成起著微型生物反應器作用的液滴，從而產生激活先天性免疫反應---身體首先對感染作出的反應---的分子。這項研究可能導致人們開發出治療感染、自身免疫疾病和癌癥的新療法。相關研究結果于2018年7月5日在線發表在Science期刊上，論文標題為“DNA-induced liquid phase condensation of cGAS activates innate immune signaling”。

Chen說，這三種疾病都具有的一種特征是DNA---不論是外來的還是自身的---在細胞質中的存在。

2012年，Chen實驗室發現了環狀GMP-AMP合酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS），它作為細胞報警系統中的傳感器發揮作用，用于激活先天性免疫系統。身體有兩種免疫系統。**種是先天性免疫系統，讓身體抵御它**遇到的威脅。第二種是適應性免疫系統，它部署專門的免疫細胞來根除病原體。

先天性免疫傳感器cGAS在細胞中不應當存在DNA的地方遇到DNA---不論是來自病原體還是來自身體自身的細胞（在自身免疫性疾病的情況下）---時會發出警報。Chen還鑒定出由酶cGAS產生的小分子cGAMP，它作為觸發先天性免疫反應的第二信使發揮功能。

這項新的研究發現當cGAS遇到致病性DNA時，它會與DNA結合在一起而形成液滴大小的微型生物反應器，而且在膜缺乏的情形下，這些液滴仍能保持在一起。這項研究鑒定出將這些液滴保持在一起的液相分離機制，這類似于在搖動一瓶沙拉醬后，油從醋中分離出來的方式。Chen說，“這些液滴充當著微型生物反應器的作用，加速發生產生小分子cGAMP的反應，從而激活免疫系統。”

Chen說，“通過詳細地了解這種通路，就有可能開發出各種用于治療癌癥和其他疾病的藥物。如今有幾家公司正在開發潛在的療法。對狼瘡等自身免疫疾病---cGAS被細胞內部的自我DNA異常地激活---而言，目標就是找到cGAS抑制劑。在遭受感染后，增強身體免疫防御將是有好處的。也有希望找到激活cGAS通路的藥物來增強癌癥免疫療法的效果。”

在這項研究中，Du和Chen在cGAS系統中發現了一種閾值效應。在試管中開展的實驗中，他們發現盡管DNA和cGAS都是啟動無膜液滴形成所必需的，但是微量的DNA或cGAS都不能發出警報。

當DNA和cGAS的水平達到閾值時，液滴形成并且這種通路開始運作。他說，這種閾值反應允許酶cGAS耐受可能與細胞中的這種酶接觸的低水平自我DNA，但是當DNA達到閾值水平時，這種接觸會引發強烈的免疫反應，比如在遭受病毒感染的情形下。

這種機制確保免疫系統能夠在不導致健康人產生自身免疫反應的情形下抵抗感染。Chen說，然而，在一些人體內，較高的自我DNA水平與細胞內的cGAS接觸，這就能夠會導致自身免疫疾病。

Chen說，“我們之前研究過一種自身免疫疾病小鼠模型。在一項我們能夠移除50％的cGAS酶的實驗中，我們發現這樣做完全治愈了小鼠所患的疾病。在之前，這個發現是很難解釋的。如今，這個關于cGAS-DNA相分離閾值效應的新模型解釋了這一點。”