新型小分子藥物可部分恢復(fù)遺傳性耳聾小鼠的聽力

十年前，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國(guó)家耳聾與其他交流障礙研究所（National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, NIDCD）的Thomas B. Friedman博士和Robert J. Morell博士及其團(tuán)隊(duì)分析了一個(gè)被稱作LMG2的大家族的成員的基因組。耳聾是LMG2家族的一個(gè)遺傳上的顯性特征，這意味著一個(gè)孩子僅從父母那里繼承一個(gè)有缺陷的基因拷貝就會(huì)經(jīng)歷進(jìn)行性聽力喪失。他們確定導(dǎo)致耳聾的突變位于4號(hào)染色體上的一個(gè)被稱作DFNA27的區(qū)域，也因此這種耳聾被稱作DFNA27型耳聾。這個(gè)區(qū)域含有十幾個(gè)基因。然而，這種突變的精確位置一直是未知的。

解釋這種DFNA27型進(jìn)行性耳聾的一個(gè)關(guān)鍵分子線索來自于美國(guó)愛荷華大學(xué)的Botond Banfi博士和Yoko Nakano博士隨后對(duì)小鼠RE1沉默轉(zhuǎn)錄因子（RE1 Silencing Transcription Factor, Rest）基因的研究。他們發(fā)現(xiàn)小鼠Rest基因在內(nèi)耳的感覺毛細(xì)胞中通過一種不同尋常的機(jī)制受到調(diào)節(jié)，而且這種調(diào)節(jié)對(duì)小鼠的聽力是至關(guān)重要的。

在一項(xiàng)新的研究中，鑒于小鼠Rest基因的人類版本位于DFNA27區(qū)域，美國(guó)國(guó)家耳聾與其他交流障礙研究所（NIDCD）和愛荷華大學(xué)的研究人員合作，重新探究了DFNA27型進(jìn)行性耳聾之謎。

大多數(shù)之前的研究都忽視了Rest基因中的第4外顯子，這是因?yàn)檫@個(gè)小的外顯子沒有被編輯到大多數(shù)細(xì)胞的Rest mRNA中。REST蛋白的正常功能是關(guān)閉僅在少數(shù)細(xì)胞類型中有活性的基因。

當(dāng)Banfi團(tuán)隊(duì)剔除小鼠Rest基因的第4外顯子時(shí)，內(nèi)耳毛細(xì)胞死掉了，而且小鼠就耳聾了。很多應(yīng)當(dāng)是有活性的基因在內(nèi)耳毛細(xì)胞當(dāng)中被關(guān)閉了，因而它們就死掉了。Friedman團(tuán)隊(duì)和Banfi團(tuán)隊(duì)通過合作精確地查明了LMG2家族中的這種導(dǎo)致耳聾的突變所在的位置。他們發(fā)現(xiàn)這種突變位于第4外顯子附近，改變第4外顯子的邊界，從而干擾內(nèi)耳毛細(xì)胞中的Rest失活。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月28日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness”。

Banfi說，“我們發(fā)現(xiàn)將第4外顯子整合到REST mRNA后，它就在內(nèi)耳的感覺毛細(xì)胞中起著一種開關(guān)的作用。它關(guān)閉REST，并且允許很多基因開啟。其中的一些開啟的基因在這些毛細(xì)胞存活和聽力中起著重要的作用。”

這些研究人員使用Banfi培育出的缺乏REST第4外顯子的小鼠作為DFNA27型進(jìn)行性耳聾的模型。鑒于REST通過一種被稱作組蛋白去乙酰化的過程抑制基因表達(dá)，他們想觀察一下阻斷這一過程是否可能降低聽力喪失。通過使用抑制這一過程的小分子藥物，他們能夠關(guān)閉REST，并且部分地恢復(fù)這些小鼠的聽力。

NIDCD科學(xué)主任Andrew J. Griffith說，“這些結(jié)果證實(shí)了研究導(dǎo)致遺傳性耳聾的分子機(jī)制的價(jià)值。通過追蹤這些遺傳進(jìn)展，我們發(fā)現(xiàn)了新的意想不到的通路，這些通路在某些情形（如這種DFNA27型進(jìn)行性耳聾）下可能會(huì)導(dǎo)致人們開發(fā)出意想不到的適用于人體的潛在治療策略。”