不同疾病引發不同的精疲力竭T細胞亞群產生

人體免疫系統與長期持續存在的感染和癌癥等其他慢性疾病之間的斗爭會導致長時間的僵局。隨著時間的推移，戰斗中疲憊的T細胞逐漸精疲力竭，從而使得細菌或腫瘤處于優勢地位。在一項新的研究中，利用來自多個分子數據庫的數據，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員發現了9種不同類型的精疲力竭的T細胞（exhausted T cell, Tex），這可能對抵抗慢性感染、自身免疫疾病和癌癥產生影響。相關研究結果發表在Immunity期刊上，論文標題為“Lineage-Determining Transcription Factor TCF-1 Initiates the Epigenetic Identity of T Cells”。

論文資深作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院微生物學教授John Wherry博士說，“精疲力竭的T細胞已成為慢性感染和癌癥的重要免疫治療靶標。如今，我們知道精疲力竭的T細胞是一組極其多樣化的免疫細胞。”

在過去的十年里，Wherry的實驗室一直在描述這些精疲力竭的T細胞（Tex）群體。總體而言，當正常的T細胞變得精疲力竭時，它們抵抗細菌和腫瘤的能力就會出現缺陷。Tex細胞還在它們的表面上表達抑制性受體蛋白，這會阻止關鍵的生化通路，使得基因表達控制發生變化，改變用于抵抗感染和腫瘤的能量代謝，并阻止**的免疫功能產生。

靶向由Tex細胞表達的這些抑制性受體（如PD-1或CTLA-4）的新型高效免疫療法已在黑色素瘤和其他疾病患者中顯示出驚人的效果，并也具有抵抗乳腺癌、卵巢癌和其他癌癥的潛力。盡管Tex細胞參與動物模型對免疫檢查點阻斷藥物作出的反應，但是它們在人類中的治療反應或失敗的潛在免疫學機制現在才被認真研究。

“精疲力竭的T細胞是極其多樣化的，就如T細胞的所有類型那樣。這種顯著的多樣性是人類免疫系統的特征，這是因為它必須基本上有辦法對一個人在一生中可能遇到的每一種細菌做出免疫反應。”

了解到這一點，這些研究人員想要知道Tex細胞群體的多樣性會揭示關于疾病本身及它在患者中發病過程的哪些信息。他們開發出一種測試方法來研究控制Tex細胞中的基因表達的分子，具體而言就是在來自HIV病毒載量得到良好控制的HIV感染者的血液中，對Tex細胞群體和其他T細胞類型中的這些分子進行比較。

接下來，他們鑒定出核心的精疲力竭特異性基因，并鑒定出來自HIV病毒載量未受到控制的患者的Tex細胞群體和來自人類肺癌患者的Tex細胞群體中的疾病誘導的分子變化。利用這些數據，Tex細胞可在轉錄因子和抑制性受體方面分為9種不同的表達模式。

鑒于這些Tex細胞類型與特定疾病類型和進展的關系，這些研究人員的目標是使用Tex細胞類型的特征來評估患者的總體免疫健康狀況和對某種療法作出反應的可能性。Wherry說，“我們希望能夠根據患者的精疲力竭T細胞庫及其個體特征選擇和調整免疫療法。”