巨噬細胞竟是維持乳腺干細胞的“搖籃”

干細胞能夠分化成幾種不同類型的細胞。乳腺干細胞在青春期促進乳房發(fā)育并且在妊娠和哺乳期間是非常活躍的。

干細胞有多種類型，從定向分化為某些器官（如乳腺）中的細胞的干細胞，到幾乎能夠形成體內(nèi)任何細胞的干細胞。這些細胞也可能發(fā)生癌變，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生并最終導(dǎo)致癌細胞擴散到其他器官中。

為了更好地理解乳腺干細胞如何調(diào)節(jié)乳腺發(fā)育以及它們?nèi)绾伟l(fā)生癌變，來自美國和荷蘭的研究人員研究了巨噬細胞如何通過分子信號傳導(dǎo)機制與乳腺干細胞相互作用。他們發(fā)現(xiàn)巨噬細胞在維持乳腺干細胞微環(huán)境（niche）中發(fā)揮重要的作用。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月17日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Notch ligand Dll1 mediates cross-talk between mammary stem cells and the macrophageal niche”。論文通信作者為美國普林斯頓大學(xué)的Yibin Kang教授和Rumela Chakrabarti博士。

這些信號傳導(dǎo)機制涉及一種被稱作Notch的蛋白，它是一種被稱作Dll1的信號分子的受體。 Kang實驗室之前的研究已發(fā)現(xiàn)乳腺干細胞能夠產(chǎn)生大量的Dll1。在當前的這項新的研究中，這些研究人員敲除了小鼠中的Dll1基因，發(fā)現(xiàn)青春期的乳房發(fā)育顯著延遲，以及懷孕和哺乳期間的乳房擴張發(fā)生延遲。此外，在乳腺發(fā)育和妊娠期間，乳腺干細胞的數(shù)量減少了。與此同時，與Dll1敲除小鼠相比，Dlll基因完整的小鼠含有的乳腺具有更大的再生能力和分化成成熟的乳房細胞的能力。

這些缺乏Dll1的小鼠在它們的乳腺中也有較少的巨噬細胞。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，Dll1與Notch2和Notch3受體的結(jié)合對保持在乳腺干細胞微環(huán)境中較高的巨噬細胞數(shù)量是至關(guān)重要的，并且對保持這些乳腺細胞處于干細胞狀態(tài)也是非常重要的。

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)Dll1的存在與另一種涉及Wnt蛋白的信號通路中的基因表達有關(guān)。 Dll1的表達導(dǎo)致巨噬細胞表達Wnt3、Wnt10和Wnt16基因，這進一步增強了乳腺干細胞的干細胞行為。當這些研究人員另遺傳手段或化學(xué)方法讓小鼠乳腺中的巨噬細胞失活時，乳腺干細胞的活性下降了。

Kang說，“我們得出結(jié)論：由乳腺干細胞產(chǎn)生的信號分子Dll1激活巨噬細胞中的信號來維持乳腺干細胞。這些乳腺干細胞和巨噬細胞的存活和功能是相互依賴的，而且它們通過這些細胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)進行通信。”

Chakrabarti說，“這種發(fā)生在乳腺干細胞微環(huán)境中的'Notch-Wnt交談'對乳腺發(fā)育是至關(guān)重要的。這種交談可能對乳腺癌產(chǎn)生影響，這是因為這些信號傳導(dǎo)通路的活性在乳腺癌中是異常增加的。”